纸上谈药，一个畅销药的奋斗史（1）

　　纸上谈药，一个畅销药的奋斗史(1)

　　

　　从开始学药至今已有十余年，手头也积累了一些故事，一些材料，偶尔也和一帮朋友吹吹水。每每想整出一些文章总怕挂一漏万误导别人，总觉得写出来东西应该尽量严谨。科学嘛，那是讲求证据的，不过最近经历的一些事，又让我感觉还是做些什么吧。科学应该不是什么遥不可及的事，我也尽量尝试用一种比较轻松的方式说出我所知道的东西。读博期间，工作、压力和烦恼很多，不过写写科普总能舒缓一下心情。

　　听过一个搞笑的段子，说做女人难，做名女人更难，做名老女人难上加难;各位女生别生气，我主要是说做一位长期知名的女人得承受更多常人想象不到的压力。今天我要说，做药难，做好药更难，做一个畅销药是难上加难。作为风光无限的畅销药不仅要求自身足够出类拔萃，可不是也要承受其他更多的压力吗?今天在纸上侃侃一个畅销药的奋斗史。

　　在讲如何培养一个畅销药前，我们还是先看看作为一个普通药物分子，要经历哪些考验吧?

　　(一)药物分子体内历险记。

　　一般来说大多数药物都是口服，所以我们的第一站是口腔，一个药片顺着食管滑倒了胃里。这里炽热，酸性极强，药片开始崩解，药物分子开始释放出来。如果这些分子对酸敏感，那不好意思就要损失掉很多，如果药物分子是酸性的，他们可以相对容易穿透胃壁，不过放心他们不会走远。

　　剩下的药物分子们继续走，跟着来到小肠，这里的路很不好走，九曲十八弯，所以走的很慢，在这里这些药物分子将有足够的机会穿过肠道上皮。小肠上皮有很多毛绒绒的纤毛，这也大大增加了药物分子与小肠壁接触的面积。当然小肠的管道里也不是风平浪静，这里有很丰富的蛋白酶，他们负责把食物中的蛋白质切碎成氨基酸或短肽链，如果药物分子是蛋白类的，那就要赔上血本了，所以蛋白类的药物基本是不能口服的，相似的还有核酸分子，他们的命运也差不多，也会被肠道的酶无情的绞断剁碎。

　　药物分子根据各自的身材和模样，穿越肠道上皮的方式也个不一样。有的胖，脂溶性强，就直接撞进去了;有的看准机会，从两个肠道上皮细胞连接处的缝隙钻了过去;有的个头小，细胞膜上有不少孔道，他们可以爬进去;细胞膜还有一些渡船，他们是一类转运蛋白，不过不是谁都可以搭载，而且座位有限，限量搭客，多余的只能排队等了;没有进去的药物分子也不必悲哀，还有一种进去方式叫细胞内吞，细胞膜先往里面凹，然后两边融合，一口一口把附近的药物分子吃进去。

　　在肠道悠长的旅行中，药物分子已经被吸收得七七八八了，剩下的就只能排到下水道了。

　　进到小肠上皮细胞里面之后，有些药物分子还想返回去，不是不行，不过条件有限，由专门的转运蛋白负责这个工作，还得花钱，消耗ATP。

　　这样大部分药物分子从另一头进入了血液循环，并且很高兴的与那些在胃里失踪的哥们会师。下一站肝脏!

　　可以庆祝一下。毕竟能通过肠道来到肝脏是很不容易的，这条路不是一直通畅，碰上刚吃完饭，就会交通堵塞，想进来就没那么容易了。所以一般是餐前服药，餐后不宜立即服药。

　　肝脏是一个巨大的血库，肝细胞就浸润在血液中，并且挤得满满当当。药物分子就在这些细胞间进进出出。肝细胞内部另有机关，这有大量的叫做细胞色素P450的酶，专门等候对付这些药物分子，具体说来这还只是第一步加工，叫一相反应。于是有的被加了一个氧，有的干脆被水解成两半了，后果是药物分子都成功减肥了，脂溶性降低，水溶性增加;第二步加工是给这些药物分子打个标记，进一步增加分子的水溶性。要么结合葡萄糖醛酸，要么结合谷胱甘肽，要么是硫酸，总之选择并不多，打上标记的这些药物分子在出了肝脏后将优先排入尿液，遣返出境。

　　再说说细胞色素P450酶，要想把它了解清楚，写一本书估计都不够。简单说来，它是一类酶的总称，有很多兄弟姐妹，每个型号对付的药物分子也各不相同的，经常干的事是往药物分子身上加一个氧，让他们多一个羟基，这不就增加了药物分子的水溶性吗，而且这还为第二步的结合处理加了一个挂钩。加上羟基的药物分子有些就失去了本来的药物活性变得沉默，有些活性反而增强，还有些致癌分子比如苯并芘类化合物加上羟基反倒成了更加危险的恐怖分子——引起肝癌的罪魁祸首。

　　同一个药物分子经常会有孪生兄弟陪在身边，就像镜子里的自己，化学上把这哥俩叫光学异构体。虽然外人分辨不出，P450酶心里很清楚，经常厚此薄彼，处理效率大不一样。比如一个叫CYP2C19的P450家族一员，就负责处理美芬妥英这个药物分子，美芬妥英正好是S、R两个孪生兄弟组成的，S就被优先处理，R就被晾在一边。

　　不过肝脏的路程不长，不是所有的药物分子都得到了处理。不要紧，去兜一圈还会再见的。从来肝脏出来时，有些药物分子已经是损兵折将了，真正进去血液循环的量要明显少于一开始服下的量，这叫“首过效应”。

　　终于进入人体内部循环了，肝脏唯恐这些药物分子闯祸，用自己合成的白蛋白把这些药物分子装了起来。坐着观光车，药物分子在血液中就不会乱跑，而且在观光车上的药物分子也没有用武的余地。不过肝脏也不总是这么敬业，肝功能障碍时不舒服了他就会罢工，这样白蛋白的量就跟不上往常，同样量的药物，游离分子就增加了，闯祸的可能性也增加了。还有，会出现两种药物分子抢一辆车的情况。比如华法林，它是一种抗凝血药，通常他一个人搭车问题不大，但是遇到像磺胺类的药物分子，就跟他抢车，这样华法林就被挤下车，他的抗凝功能就会大大增强，肌体出血的风险也会加大很多。

　　随着血流，药物分子开始分布到全身组织。脂溶性强的分子分布的范围会大一些，反之水溶性的分子多半只能呆在血液里。药物分子所能达到的区域的大小，科学家用表观分布容积这个概念来描述。大脑是人体的司令部，因此里三层外三层裹得严严实实，称为血脑屏障，总之闲人免进，除了一些脂溶性特别好的分子。然而经过肝脏的一折腾，这样脂溶性好的分子也所剩无几。即便进去了，血脑屏障还有特殊的转运蛋白，叫P糖蛋白，它能把捣蛋分子遣返回血液循环，尽管花费不小要烧掉很多ATP。

　　药物分子这么曲折来到人体内部，很兴奋，开始找那些喜欢自己的蛋白，也是药物学家常说的靶点。这些蛋白都有自己的职责，有的在病原体身上，有的负责后勤转运，有的是酶参与化工生产，有的是细胞表面的受体，参与信号传递，等等。药物分子通常就在这些环节开始工作。其中最被药物学家津津乐道的叫G蛋白偶联受体，功能很多很强大。这些蛋白不喜欢药物分子赖着自己不走，产生共价反应，因为这是一件非常危险的事情，比如有机磷是一类毒药分子，他们喜欢与一个叫胆碱酯酶的蛋白抱在一起不分开。胆碱酯酶负责分解传递神经信号的分子——乙酰胆碱，没有了约束，乙酰胆碱就会持续兴奋神经系统，最后会导致呼吸麻痹，死掉!

　　有一个老牌的名药似乎可以例外，那就是阿司匹林。阿司匹林除了解热镇痛，还有活血化瘀、抗凝的作用，原因在于他可以抑制血小板的功能，血小板要想启动凝血程序，要靠环氧合酶运转提供血栓素等炮弹，但是阿司匹林可以和血小板里的环氧合酶共价结合，废除他的武功。本来这也是一件很危险的事，好在血小板的更新速度很快，用坏的血小板也会很快被我们清洁工巨噬细胞清除。

　　药物分子在体内循环着，一轮一轮的在肝脏转化，这些药物分子去了体内最后一站——肾脏。肾脏是个好员工，正常情况下只要水分充足，他会兢兢业业的把药物分子排到尿液里，除非管道堵塞结石，或者肾功能出了毛病。肾脏把药物分子排入尿液并非一视同仁。比如，如果同时服用了青霉素和丙磺舒，后者就会被优先排除，而青霉素就只能多等等了。

　　药物分子从体内排除，它的使命也就完成了。然而这段旅程，大家经历的时间可是有长有短，差别很大。有些几个小时就排干净了，有些可能要蓄积数年，比如一些农药。