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“手性属性”与手性药物
文章编号：1005－6629(2008)03－0039－03中图分类号：G621.14+2 文献标识码：E
同分异构现象普遍存在于有机化合物中，其中立体异构是同分异构的重要类型之一。立体异构是指化合物分子式相同，各原子或基团在空间相互连接的次序、连接 方式相同，但在空间的排列方式却不同，旋光异构就是立体异构的一种。产生旋光异构的一对分子，其分子组成相同，一般理、化性质相同，但光学性质却不同。具 体体现在这一对分子均能使偏振光振动平面发生旋转，而且旋转角度也相同，但旋转方向不同。其中能使偏振光振动平面按顺时针方向旋转的旋光性物质称为右旋 体；能使偏振光振动平面按逆时针方向旋转的旋光性物质称为左旋体。这一对物质在空间的关系与人的左右手相似，类似实物与镜像的关系，具有这种对映关系的物 质互称为对映异构体简称对映体。有趣的是存在于自然界的生物体，往往是以单一的对映体存在，如组成天然蛋白质的氨基酸大多数是L-α-氨基酸，仅在一些抗 生素及个别植物的生物碱中发现含有D-α-氨基酸[1]， 而组成多糖和核酸的则是D-单糖。虽然其中的机理、起源以及过程尚不清楚，但使得作为生命活动的重要基础物质生物大分子（如：蛋白质、氨基酸、核酸多糖及 受体等）具有不对称的性质，也使得酶只催化特定手性底物的反应，受体仅与特定手性小分子化合物结合等现象普遍存在，这种关系可形象地用手和手套的关系来说 明左手能够套入左手手套中，而左手与右手手套是互相不匹配的，因而生命活动中存在手性识别与手性匹配的问题。
1 手性与手性分子
“手性”(chirality)一词源于希腊词“手”（chiral）,指左手与右手的差异特征。手性及手性物质只有两类：左手性和右手性。左手用learus或者L表示，右手用dexter或者D表示。
手性，是用来表达化合物分子由于原子的三维空间排列引起的结构不对称性的一种属语。人的手是不对称的，左、右手之间不能相互叠合，彼此间存在有实物与镜 像的关系，在化学界把这种分子和它的镜像不能重合的特性称为手性。具有手性的分子称为手性分子。手性这一属语能形象地表达自然界中化合物分子间的对映关 系。
1．1 自然界生命体中的物质分子存在手性
自然界存在的氨基酸有几百种，但生物体内由蛋白质水解得到的氨基酸只有21 种。氨基酸作为生命活动的基本结构单元，也有严格的手性之分。除了甘氨酸外，其余的二十种氨基酸均有手性，因此说生命中最基本的物质也有左右之分。从目前 的研究发现，除少数几种动物或昆虫的特定器官内含有少量的右旋氨基酸外，几乎所有的生物体都是由左旋氨基酸组成的。糖类化合物广泛存在于自然界，它是人及 一切生物体维持生命活动所需要能量的主要来源，而D-葡萄糖是组成多糖及核酸的基础物质，因此说自然界的生命体中的物质分子具有手性。
1．2 生物体内的手性识别
“手性”是生物系统的基本特征。很多内源性大分子物质如酶、受体、血浆蛋白、多糖和离子通道等都具有手性特征，这些生物大分子是由L-氨基酸和D-糖类 构成的。药物与这些生物大分子都是以三维立体形式相互结合并发生作用的。因此，当立体构型不同的两个对映体进人体内就会产生立体选择性差异， 这就是手性识别。由于手性识别导致药物对映体具有不同的药效作用和药物动力学。一般认为，具有手性特征的药物它的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活 化或降解，所以在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。也就是说当一个有手性的化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物 活性。这是由于这些药物与体内的生物大分子之间存在着严格的手性匹配。如果服用含有右旋分子的药物（即外消旋体），这些药物分子与体内生物大分子就不会发 生手性匹配，在体内就会成为负担，甚至造成对生命体的损害。发生在上个世纪60年代震惊国际医药界的悲惨事件，就是使用镇静药肽胺哌啶酮 （thalidomide又称反应停）用于妊娠的妇女早期的恶心呕吐，后来发现曾有服用该药的妇女产下四肢呈海豚状的畸形儿[2]。随后研究表明，肽胺哌 啶酮的两个对映体中只有R-对映体具有镇静作用，而S-对映体则有强烈的致畸作用。
1.3 手性对药物的重要性
由于人体内存在着严格的手性识别与手性匹配，因此人体对药物有严格的选择。过去销售的手性药物，多数是外消旋体。而一对对映体之间的药理活性往往是不同 的，有的药理作用甚至相反。即使药理作用相似的对映体，对消旋体的个体差异也是普遍存在的。因此手性对药物的开发、研究、生产及临床都有不可忽视的作用。
1．4 手性分子及其识别标志
碳是构成有机物最主要的元素。根据碳原子成键的特征，最多可与4个原子或基团成键，即4个原子或 基团可以通过4根共价键与碳原子形成三维的空间结构。由于同一个碳原子相连的原子或基团不同，它会形成两种分子结构。从分子组成来看，它们具有相同的分子 式，但从分子的形状来看，它们依然是两种分子。这两种分子的物理性质如熔点、沸点、溶解度、旋光度等都相同，化学性质也相同，但旋光方向相反。具有这种对 映关系的分子即为手性分子。从结构上讲，这类分子没有对称面和对称中心，就是实物和镜象不能完全叠合，因而镜面的不对称性是识别手性分子与非手性分子的基 本标志。
2 手性药物
2．1手性药物及其分类
由于自然界的生命体存在有手性，因而也就产生了手性药物。手性药物指分子结构中存在手性因素的药物。通常是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，或者是只含有效对映体或是以有效对映体为主的药物。
按药效方面的简单划分，手性药物可能存在以下几种不同的情况：
①只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用或活性很小。
②一对对映体中的两个化合物具有等同或近乎等同的同一药理活性。
③一对对映体具有完全不同的药理活性。
④一对对映体之间一个有药理活性，另一个不但没有活性，甚至表现出一定的毒副作用。
⑤一对对映体之间药理活性相近，但存在个体差异。
⑥一对对映体中，一个有活性，另一个却发生拮抗作用。
2．2 发展单一对映体手性药物是药品安全的需求
在众多手性药物的临床应用中发现，不同对映体之间的药理活性有显著的差异。一对对映体中一种有活性，另一种无活性的例子是沙丁醇胺 （albuterol）和特布他林(terbutaline)。这两种药是支气管扩张药，它们的R - 构型药效分别比S - 构型强80～200倍。L—多巴(L- dopa)是治疗帕金森病的药物，但真正有治疗活性的化合物是L-多巴胺，右旋体在体内聚集会造成危害，因而市场上是以单一对映体纯型销售。丙氧吩 （propoxyphene）的两个对映体中，左旋丙氧吩是一种止咳剂，右旋丙氧吩则是一种镇痛剂 ；噻吗心安(timolol) 的S—构型是β—阻断剂，而其R—构型则用于治疗青光眼，两者表现出完全不同的药理活性。镇静药肽胺哌啶酮最初是以消旋体形式作用为缓解妊娠反应的药物。 临床应用证实：这两个对映体中只有R—构型的对映体有镇静作用，S—构型的对映体是一种强烈致畸剂。乙胺丁醇（ethambutol）的一种构型用于治疗 结核病，而另一种构型却是致盲的[2]。这些例子还有很多，而且随着研究的深入会越来越多。
实际上，手性药物在体内的情况要复杂得多。对映体之间会相互转化，吸收和代谢的速率也不一样。这些事实表明，发展单一对映体对用药安全非常重要。在药理 学上，服用单一对映体的手性药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能有更好的控制。在剂量设定时幅度更宽，反应较小。 在剂量选择时更有信心。选用单一对映体的手性药物可减少与其他药物的相互作用，提高活性并减少剂量，提高专一性并降低由某种对映体引起的可能的副作用。对 制药企业而言，发展单一手性药物可节省资源，减少废物排放，降低对环境的污染。
2．3 手性药物医药发展新方向
手性制药是 医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予在分子不对称催化反应中做出杰出贡献的三位科学家。目前，世界单一对映体手性药物的销售额持续增长。 1998年销售额已达到964亿美元。2000年的销售额为1330亿美元，并估计2008年达到2000亿美元。手性药物以其疗效高、毒副作用小、用药 量少的优点满足了市场的需求，因而成为未来新药研发的方向。
参考文献：
[1]赖丙森. 生物化学[M]. 中国医科技出版社.1996,12.5.
[2]黄量, 戴立信. 手性药物的化学与生物学[M]. 化学工业出版社. 2001,2,3-7.
[3]Somani P,Bachand T.Blockade of cardiac effects of isoproterenol by the stereoisomers of sotalol.Eur J Pharmacol,1969,7(3):239~247
同分异构现象普遍存在于有机化合物中，其中立体异构是同分异构的重要类型之一。立体异构是指化合物分子式相同，各原子或基团在空间相互连接的次序、连接 方式相同，但在空间的排列方式却不同，旋光异构就是立体异构的一种。产生旋光异构的一对分子，其分子组成相同，一般理、化性质相同，但光学性质却不同。具 体体现在这一对分子均能使偏振光振动平面发生旋转，而且旋转角度也相同，但旋转方向不同。其中能使偏振光振动平面按顺时针方向旋转的旋光性物质称为右旋 体；能使偏振光振动平面按逆时针方向旋转的旋光性物质称为左旋体。这一对物质在空间的关系与人的左右手相似，类似实物与镜像的关系，具有这种对映关系的物 质互称为对映异构体简称对映体。有趣的是存在于自然界的生物体，往往是以单一的对映体存在，如组成天然蛋白质的氨基酸大多数是L-α-氨基酸，仅在一些抗 生素及个别植物的生物碱中发现含有D-α-氨基酸[1]， 而组成多糖和核酸的则是D-单糖。虽然其中的机理、起源以及过程尚不清楚，但使得作为生命活动的重要基础物质生物大分子（如：蛋白质、氨基酸、核酸多糖及 受体等）具有不对称的性质，也使得酶只催化特定手性底物的反应，受体仅与特定手性小分子化合物结合等现象普遍存在，这种关系可形象地用手和手套的关系来说 明左手能够套入左手手套中，而左手与右手手套是互相不匹配的，因而生命活动中存在手性识别与手性匹配的问题。
1 手性与手性分子
“手性”(chirality)一词源于希腊词“手”（chiral）,指左手与右手的差异特征。手性及手性物质只有两类：左手性和右手性。左手用learus或者L表示，右手用dexter或者D表示。
手性，是用来表达化合物分子由于原子的三维空间排列引起的结构不对称性的一种属语。人的手是不对称的，左、右手之间不能相互叠合，彼此间存在有实物与镜 像的关系，在化学界把这种分子和它的镜像不能重合的特性称为手性。具有手性的分子称为手性分子。手性这一属语能形象地表达自然界中化合物分子间的对映关 系。
1．1 自然界生命体中的物质分子存在手性
自然界存在的氨基酸有几百种，但生物体内由蛋白质水解得到的氨基酸只有21 种。氨基酸作为生命活动的基本结构单元，也有严格的手性之分。除了甘氨酸外，其余的二十种氨基酸均有手性，因此说生命中最基本的物质也有左右之分。从目前 的研究发现，除少数几种动物或昆虫的特定器官内含有少量的右旋氨基酸外，几乎所有的生物体都是由左旋氨基酸组成的。糖类化合物广泛存在于自然界，它是人及 一切生物体维持生命活动所需要能量的主要来源，而D-葡萄糖是组成多糖及核酸的基础物质，因此说自然界的生命体中的物质分子具有手性。
1．2 生物体内的手性识别
“手性”是生物系统的基本特征。很多内源性大分子物质如酶、受体、血浆蛋白、多糖和离子通道等都具有手性特征，这些生物大分子是由L-氨基酸和D-糖类 构成的。药物与这些生物大分子都是以三维立体形式相互结合并发生作用的。因此，当立体构型不同的两个对映体进人体内就会产生立体选择性差异， 这就是手性识别。由于手性识别导致药物对映体具有不同的药效作用和药物动力学。一般认为，具有手性特征的药物它的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活 化或降解，所以在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。也就是说当一个有手性的化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物 活性。这是由于这些药物与体内的生物大分子之间存在着严格的手性匹配。如果服用含有右旋分子的药物（即外消旋体），这些药物分子与体内生物大分子就不会发 生手性匹配，在体内就会成为负担，甚至造成对生命体的损害。发生在上个世纪60年代震惊国际医药界的悲惨事件，就是使用镇静药肽胺哌啶酮 （thalidomide又称反应停）用于妊娠的妇女早期的恶心呕吐，后来发现曾有服用该药的妇女产下四肢呈海豚状的畸形儿[2]。随后研究表明，肽胺哌 啶酮的两个对映体中只有R-对映体具有镇静作用，而S-对映体则有强烈的致畸作用。
1.3 手性对药物的重要性
由于人体内存在着严格的手性识别与手性匹配，因此人体对药物有严格的选择。过去销售的手性药物，多数是外消旋体。而一对对映体之间的药理活性往往是不同 的，有的药理作用甚至相反。即使药理作用相似的对映体，对消旋体的个体差异也是普遍存在的。因此手性对药物的开发、研究、生产及临床都有不可忽视的作用。
1．4 手性分子及其识别标志
碳是构成有机物最主要的元素。根据碳原子成键的特征，最多可与4个原子或基团成键，即4个原子或 基团可以通过4根共价键与碳原子形成三维的空间结构。由于同一个碳原子相连的原子或基团不同，它会形成两种分子结构。从分子组成来看，它们具有相同的分子 式，但从分子的形状来看，它们依然是两种分子。这两种分子的物理性质如熔点、沸点、溶解度、旋光度等都相同，化学性质也相同，但旋光方向相反。具有这种对 映关系的分子即为手性分子。从结构上讲，这类分子没有对称面和对称中心，就是实物和镜象不能完全叠合，因而镜面的不对称性是识别手性分子与非手性分子的基 本标志。
2 手性药物
2．1手性药物及其分类
由于自然界的生命体存在有手性，因而也就产生了手性药物。手性药物指分子结构中存在手性因素的药物。通常是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，或者是只含有效对映体或是以有效对映体为主的药物。
按药效方面的简单划分，手性药物可能存在以下几种不同的情况：
①只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用或活性很小。
②一对对映体中的两个化合物具有等同或近乎等同的同一药理活性。
③一对对映体具有完全不同的药理活性。
④一对对映体之间一个有药理活性，另一个不但没有活性，甚至表现出一定的毒副作用。
⑤一对对映体之间药理活性相近，但存在个体差异。
⑥一对对映体中，一个有活性，另一个却发生拮抗作用。
2．2 发展单一对映体手性药物是药品安全的需求
在众多手性药物的临床应用中发现，不同对映体之间的药理活性有显著的差异。一对对映体中一种有活性，另一种无活性的例子是沙丁醇胺 （albuterol）和特布他林(terbutaline)。这两种药是支气管扩张药，它们的R - 构型药效分别比S - 构型强80～200倍。L—多巴(L- dopa)是治疗帕金森病的药物，但真正有治疗活性的化合物是L-多巴胺，右旋体在体内聚集会造成危害，因而市场上是以单一对映体纯型销售。丙氧吩 （propoxyphene）的两个对映体中，左旋丙氧吩是一种止咳剂，右旋丙氧吩则是一种镇痛剂 ；噻吗心安(timolol) 的S—构型是β—阻断剂，而其R—构型则用于治疗青光眼，两者表现出完全不同的药理活性。镇静药肽胺哌啶酮最初是以消旋体形式作用为缓解妊娠反应的药物。 临床应用证实：这两个对映体中只有R—构型的对映体有镇静作用，S—构型的对映体是一种强烈致畸剂。乙胺丁醇（ethambutol）的一种构型用于治疗 结核病，而另一种构型却是致盲的[2]。这些例子还有很多，而且随着研究的深入会越来越多。
实际上，手性药物在体内的情况要复杂得多。对映体之间会相互转化，吸收和代谢的速率也不一样。这些事实表明，发展单一对映体对用药安全非常重要。在药理 学上，服用单一对映体的手性药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能有更好的控制。在剂量设定时幅度更宽，反应较小。 在剂量选择时更有信心。选用单一对映体的手性药物可减少与其他药物的相互作用，提高活性并减少剂量，提高专一性并降低由某种对映体引起的可能的副作用。对 制药企业而言，发展单一手性药物可节省资源，减少废物排放，降低对环境的污染。
2．3 手性药物医药发展新方向
手性制药是 医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予在分子不对称催化反应中做出杰出贡献的三位科学家。目前，世界单一对映体手性药物的销售额持续增长。 1998年销售额已达到964亿美元。2000年的销售额为1330亿美元，并估计2008年达到2000亿美元。手性药物以其疗效高、毒副作用小、用药 量少的优点满足了市场的需求，因而成为未来新药研发的方向。
参考文献：
[1]赖丙森. 生物化学[M]. 中国医科技出版社.1996,12.5.
[2]黄量, 戴立信. 手性药物的化学与生物学[M]. 化学工业出版社. 2001,2,3-7.
[3]Somani P,Bachand T.Blockade of cardiac effects of isoproterenol by the stereoisomers of sotalol.Eur J Pharmacol,1969,7(3):239~247
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- 建立时间: 2007-10-29
- 更新时间: 2011-12-09
