免疫诊断项目：p2PSA、phi与前列腺癌的筛查、诊断

p2PSA、phi与前列腺癌的筛查、诊断

前列腺疾病是男性常见病，50岁以上男性中70%患有不同程度的前列腺疾病。前列腺疾病大抵分为前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌，发病率依次递减。但是前列腺癌对患者的健康影响是最为严重的。在美国，前列腺癌超越了肺癌，在危害男性健康的肿瘤中排第一位，在导致男性死亡的肿瘤中排第二位。 前列腺癌的发病具有显著的种族和地区差异，中国通常被视为前列腺癌的低发地区，但是近年来发病率持续迅速增加。有研究显示：中国男性前列腺癌的发病率已由1998年的2.88/10万增加到2008年的6.73/10万 ，相应的0-74岁累计发病率由0.30%增加到了0.70%【1】。这可能与人口老龄化的加剧、生活方式和饮食结构的变化、以及诊断和筛查手段的普及有关。

前列腺癌标志物——p2PSA

前列腺癌的诊断具有挑战性，前列腺穿刺活检是诊断前列腺癌的金标准，但是作为侵入性检查方式，穿刺活检存在感染和出血等风险，不适合广泛应用。前列腺癌筛查的无创手段包括直肠指检、超声、CT、MRI，以及血清标志物PSA）等。其中，20世纪90年代前列腺肿瘤指标PSA在西方国家的广泛应用显著提高了前列腺癌的早期诊断率。但是由于PSA具有前列腺组织特异性却没有肿瘤特异性，因此在某些良性前列腺疾病中亦有指标增高的情况，其应用受到一定的限制。尤其是在总前列腺特异性抗原（tPSA）处于灰区（tPSA=4-10ng/ml）的人群中，前列腺癌穿刺阳性率仅为15.9%（中国），却有0.5-5%的机会受到感染。为了减少不必要的穿刺和提高前列腺癌的诊断效率，包括血清[-2]proPSA（p2PSA），游离前列腺特异性抗原（fPSA），尿PCA3和易感基因在内的新的用于临床筛查的前列腺肿瘤指标日益受到关注。尤其是血清p2PSA，由于检测手段方便快捷，检验效能显著好于前列腺特异性抗原（PSA），是前列腺肿瘤指标中一颗耀眼的新星。2012年贝克曼库尔特公司在美国上市了p2PSA试剂盒，并推出了相应的前列腺健康指数phi（prostate health index, phi=(p2PSA/fPSA)* ），用于50岁以上，tPSA在2-10ng/ml，直肠指检阴性的男性前列腺癌筛查。与此同时，贝克曼公司也在中国积极推进p2PSA试剂盒的注册工作，有望于2016年下半年上市。

新型前列腺肿瘤指标——phi

Jansen等人于2010年发表的文章中【2】，首次描述了p2PSA和phi在前列腺癌检测中的临床应用，证明了新型前列腺肿瘤指标——phi对前列腺癌活检阳性的特异性显著好于tPSA和%fPSA。而随后更多的研究也进一步证实了Jansen的发现。

2013年发表在ClinChem上的一项研究显示：所有PCa患者组的p2PSA比fPSA百分率（%p2PSA）以及前列腺健康指数（phi）比非PCa患者组有非常显著的升高。相对于其它前列腺肿瘤指标%p2PSA、p2PSA、%fPSA或tPSA，phi的ROC曲线下面积最大，对PCa的预测有着更好的临床表现性。在前列腺癌多变量分析模型中，phi的加入显著提高了模型的预测准确性【3】。

重要的是，新型前列腺肿瘤指标phi还可以帮助区分侵袭性和非侵袭性前列腺癌：更高的phi值则意味着罹患侵袭性前列腺癌的风险也更高。在Gleason分值 7的患者里，可以观测到phi的中位值比Gleason分值<7的患者有着显著的升高。而且恶性PCa患者（Gleason分值 7）phi值也相对较高（表1）【3】。另一项来自Guazzoni的研究还显示，前列腺肿瘤指标phi可以帮助临床医生在手术前预测前列腺癌病人的临床分期、肿瘤体积和Gleason分级，以帮助评估手术方案【4】。

此外，血清p2PSA检测和phi还可以帮助减少过度穿刺。欧洲的一项研究显示：当phi的切点值设定在27.6时，15.5%的前列腺穿刺可以避免【5】。

对于肿瘤体积较小，未扩散和Gleason分值较低的隐匿性前列腺癌，往往并不行前列腺切除术，而只是保持监测。对于有较大风险发展为侵袭性前列腺癌的病人，需要重复穿刺以积极监测肿瘤的发展。但是，怎样挑选出有这部分病人是一个难题。有文献指出：隐匿性前列腺癌病人的phi的基准值和变化值，都可以用于预测肿瘤的发展【6】, 【7】。另外，在已经接受了前列腺切除术的病人中，p2PSA也可以帮助区分生化复发（PSA升高但是肿瘤并没有复发）和真正复发前列腺癌的病人【8】。

2015年NCCN前列腺癌早期检测指南（第二版），推荐“PCA3、phi、4K Score”，为前列腺肿瘤早期检测的推荐指标。【10】

PCA3 最初被称为差异显示代码3（differential displaycode 3，DD3），1999年Bussemakers等应用差异显示分析法发现 PCA3定位于人类第9号染色体9q21-22，全长约25 kb ，由4个外显子和3个内含子组成。PCA3 特异性高表达于前列腺癌细胞，是目前已知的具有前列腺癌高度特异性的肿瘤标志物之一。

根据美国26个中心针对1012例患者的多中心研究显示，4K score对前列腺癌有很强的鉴别诊断能力（ AUC为0.82）。据研究结果显示，4K score可以避免58%的病人遭受不必要的前列腺活检，同时检出了231例Gleason≥7的前列腺癌患者【11】。

Phi的预测准确性等价于4K score. 4K score预测全部前列腺癌、Gleason≥7的前列腺癌患者，AUC分别是69、71.8。 Phi预测全部前列腺癌、Gleason≥7的前列腺癌患者，AUC分别是74、71.1【12】。

综上所述，欧美的各项研究充分证明了p2PSA和phi能够显著提高前列腺癌诊断的临床特异性，减少不必要的前列腺活检，在前列腺癌的筛查，诊断，监测和预后中都有着重要的应用。然而，这些都是基于西方人群的数据，在中国人群中，p2PSA和phi是否也能获得同样的表现呢？

新型前列腺肿瘤指标——phi

综针对该问题，复旦大学华山医院泌尿外科研究所进行了中国人群的研究，采用贝克曼库尔特的p2PSA, tPSA和fPSA试剂盒进行检测，得到了与西方研究类似的结果【9】：在接受前列腺活检的636个病人中，phi是一个显著的预测活检结果的指标，并且独立于其他的临床变量（表2）。在用于区分前列腺癌和非前列腺癌时，不论病人的总前列腺特异性抗原（tPSA）是在以下哪个区间，phi的受试者工作特征曲线的曲线下面积（AUC）始终高于总前列腺特异性抗原（tPSA）：所有病人（0.88 vs. 0.81），tPSA在2-10ng/ml区间（0.73 vs. 0.53），tPSA在10-20ng/ml区间（0.81 vs. 0.58），和tPSA高于20ng/ml（0.90 vs. 0.80）。在所有的对比中，这些差异都具有统计学显著性（P<0.01）。为了达到636名受试者中90%的前列腺癌检出率，如果基于phi切点值，需要对362人进行活检；如果基于总前列腺特异性抗原（tPSA）切点值，需要对457人进行活检。使用phi可以减少21%的活检。值得关注的是，对于区分高分级的前列腺癌，我们也得到了类似的结果。由此可见，在中国人群中，p2PSA和phi同样有助于提高前列腺筛查的准确率，减少不必要的活检，在男性前列腺癌的筛查和诊断中发挥巨大的作用。

表1：各项指标与肿瘤侵袭性（活检Gleason分值）的相关性。

表2：各项临床指标对于预测前列腺活检结果的表现，其中phi具有最大的受试者工作曲线的曲线下面积（中国人群）。

参考文献

1.中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析。韩苏军，张思维，陈万青，李长岭，临床肿瘤学杂志2013年4月第18卷第4期

2.Prostate-Specific Antigen (PSA) Isoform p2PSA in Combination with Total PSA and Free PSA Improves Diagnostic Accuracy in Prostate Cancer Detection. Jansen et al., European Urology 2010 57 921-927

3.Multicenter evaluation of [-2] proprostate-specific antigen and the prostate health index for detecting prostate cancer.Stephan et al., Clin Chem. 2013 Jan; 59(1) :306-14

4.Preoperative Prostate-Specific Antigen Isoform p2PSA and Its Derivatives, %p2PSA and Prostate Health Index, Predict Pathologic Outcomes in Patients Undergoing Radical Prostatectomy forProstate Cancer. GuazzoniEurUrol 2012 61 455-466

5.Serum Isoform [S2]proPSA Derivatives Significantly ImprovePrediction of Prostate Cancer at Initial Biopsy in a Total PSA Rangeof 2–10 ng/ml: A Multicentric European Study. Lazzeri et al., European Urol 63 2013 986-994

6.ProPSA and Diagnostic Biopsy Tissue DNA Content Combination Improves Accuracy to Predict Need for Prostate Cancer Treatment Among Men Enrolled in an Active Surveillance Program. Isharwal et al., Urology 2011 77 763

7.Association of [-2]proPSA with Biopsy Re-classification During Active Surveillance for Prostate Cancer. Tosoian Journal of Urology 2012 188 1131-1136

8.A pilot study evaluating serum pro-prostate-specific antigen in patients with rising PSA following radical prostatectomy. Sottile Oncology Letters 2012 3 819-824

9.Performance of serum prostate-specific antigen isoform [-2]proPSA( P2PSA) and the prostate health index (phi) in a Chinese-hospital-based biopsy population. The Prostate 74(2014):1569 - 1575

10.NCCN Guidelines Version 2.2015,Prostate Cancer Early Detection Panel Members

11.A multi-institutional prospective trial in the USA confirms that the 4Kscore accurately identifies men with high-grade prostate cancer. Eur Urol. 2015 Sep;68(3):464-70

12.Comparison Between the Four-kallikrein Panel and ProstateHealth Index for Predicting Prostate Cancer.European Urology Y68(2015)139-146