Life Tech带您了解炎性乳腺癌

采访Fredika Robertson博士

Fredika Robertson博士与我们分享了她的研究故事，她目前的研究重点是最具侵袭性的乳腺癌，也称为炎性乳腺癌（IBC）。她介绍了她的实验室如何研究这种侵袭性乳腺癌表型的分子基础，以及研究癌症干细胞在转移中发挥的作用——这种癌症患者常常会发生转移。

Robertson博士的研究主要集中在如何开发有用的乳腺癌3D体外模型。这些模型有助于我们了解：癌症干细胞如何促成了高度转移性的乳腺癌表型，正如炎性乳腺癌所表现的那样。在这次采访中，她介绍了她的实验室如何确定治疗方法，来靶向治疗炎性乳腺癌。她的研究具有潜在的临床意义，有望有效提高这种乳腺癌患者的存活率。每年大约有40,000人死于乳腺癌，其中炎性乳腺癌的比例相当高。

Robertson博士目前是德克萨斯大学M.D. Anderson癌症中心实验治疗学系的教授，也是Morgan Welch炎性乳腺癌研究计划转化研究的主任。

Q: 您能简要介绍一下您的研究吗？

A: 我们正在研究最具侵袭性的乳腺癌，称为炎性乳腺癌（IBC）。这种疾病与其他的乳腺癌不同。与高度转移性的表型相关的肿瘤中有一群细胞，称为肿瘤起始细胞（TIC）或癌症干细胞（CSC）。在大部分实体瘤中，它们有着特殊的基因特征，包括维持上皮表型的特定基因的丧失，这包括可维持紧密细胞粘附的E-钙粘蛋白的丧失。此外，还有一些基因的获得，它们调控了单个肿瘤细胞的迁移和侵袭，从而形成干细胞表型。在转移相关的过程中发生的基因获得和丧失可定义为上皮-间质转化（EMT）。然而，我们发现在炎性乳腺癌中这并不适用。IBC细胞实际上过表达E-钙粘蛋白，这在肿瘤细胞彼此紧紧粘附的能力上发挥很重要的作用。一些肿瘤细胞形成细胞巢，被定义为肿瘤栓子（tumor emboli）。它们快速移生到组织，并建立微转移。此外，从IBC患者中分离出的肿瘤栓子形成细胞系，在小鼠体内生长时可产生栓子。这些栓子富含癌症干细胞，可部分解释它们为何耐受化疗和放疗。

我们非常高兴地看到，我们朝着目标所付出的努力，有望对改善这种致命疾病的诊断和治疗产生重大影响。为了推动这种疾病的治疗策略的开发，我们最近的工作主要集中在建立3D肿瘤栓子模型上。现有模型通常使用在塑料培养板上生长的2D贴壁细胞，而我们开发的模型可提供更多信息，是研究IBC肿瘤进展的更好模型。此外，我们也在开发一些方法，利用共聚焦显微镜对这些炎性乳腺癌模型中癌症干细胞的基因、蛋白和microRNA特征进行成像和鉴定。不久我们将会使用多光子显微镜，从而实现活体成像。关于这些基因和蛋白特征的信息对鉴定生物标志物和治疗靶点很关键，将有助于我们开展临床试验。

Q: 您提到炎性乳腺癌是一种高度侵袭性的癌症。您能不能解释一下，为什么这种乳腺癌不同于其他形式的乳腺癌？

A: 与其他乳腺癌不同，炎性乳腺癌中的肿瘤侵入皮肤和胸壁，且耐受化疗，而其他的乳腺肿瘤对化疗敏感。同样，其他乳腺癌通常只是单个细胞侵入，而炎性乳腺癌是形成紧密的细胞聚集物，称为肿瘤栓子，它们通过爬进淋巴管内皮细胞而侵入。这种非常明显的淋巴系统参与导致IBC初诊时常出现淋巴结转移，并且快速转移到更远的器官，包括肺、肝、骨和大脑。与其他类型的乳腺癌患者相比，炎性乳腺癌患者的2年和5年存活率非常低。正是这种侵袭性，再加上误诊和治疗延误，导致疾病快速发展，且预后很差。

Q: 为什么炎性乳腺癌比其他乳腺癌更难诊断？

A: 炎性乳腺癌之所以得名，是因为肿瘤栓子寄宿在皮肤的淋巴系统内，引起乳房肿胀，使得炎性乳腺癌的症状和体征都有很大的不同。炎性乳腺癌通常不像其他乳腺癌一样表现为肿块。正因为如此，它往往被忽视，或被误诊为乳腺炎或乳房肿胀，从而给予抗生素治疗。如果真是这样，那么在抗生素治疗期间，疾病非常快速地发展，导致炎性乳腺癌患者在第一次准确诊断时常常已经发生转移。因此，在大概一个月之后患者复诊时，疾病已经侵入淋巴结，转移到远离乳房中原发肿瘤巢的部位了。治疗必须尽快开始，否则，有效治疗的机会将大大减少。

Q: 这种疾病在乳腺癌诊断中占了多大比例？

A: 尽管炎性乳腺癌只占所有乳腺癌的2-5%，但鉴于误诊和疾病的极具侵袭性，大约15%的乳腺癌死亡都是由这种疾病引起的。同样不幸的是，这种特殊类型的乳腺癌往往攻击更年轻的妇女。

Q: 资助情况如何？

A: 过去，炎性乳腺癌一直是研究不足且资金不足的研究领域。尽管这种疾病早在1924年就已发现，但直到最近才得到了更多的关注，这主要是因为患者及其家庭对宣传炎性乳腺癌的积极参与。例如，美国航空公司-Susan G. Komen乳腺癌基金会最近承诺的为乳腺癌筹款马拉松（Race for the Cure）的资助奖励就授予了我们的项目，以支持我们在鉴定炎性乳腺癌的新靶点和生物标志物上的研究。

Q: 您最近的工作对癌症研究有哪些影响？

A: 我们为炎性乳腺癌开发了新模型，并主要使用3D模型开展体外研究，这种最纯粹的形式有望推动癌症探索。除了原先的3D模型，我们又开发出另外三种炎性乳腺癌模型，现在已经可以用了。这非常重要，因为曾经使用的2D模型在注射到动物体内后不能生长，它们并没有很好地模拟癌症，不是最佳的模型。如今我们能够使用这些炎性乳腺癌的3D肿瘤栓子模型，它富含肿瘤起始细胞，让我们能够更清晰地了解癌症干细胞在转移中的作用，以及这如何实时呈现。

Q: 是否有一些特别的研究工具帮助您实现这一点？

A: 多年来我一直使用Molecular Probes®的产品，在我还是俄亥俄州立大学综合癌症中心的分析仪核心实验室的主任时就开始用了。如今我们更侧重于活肿瘤栓子的共聚焦成像，它富含带有肿瘤干细胞表型的细胞。我们过去使用BrdU，之后对Click-iT® EdU分析产生了浓厚的兴趣，因为它不会让DNA变性。利用活细胞成像，这种方法让我们更快了解IBC细胞如何聚集，以及它们在响应新开发的药物（我们已经在潜在的临床试验中检验了这些药物）后如何凋亡。我们还使用Molecular Probes®的更多产品，包括TO-PRO®染料（作为细胞核的复染液）、MitoSOX™指示剂（作为活细胞中超氧阴离子产生的指示剂），以及许多不同的Alexa Fluor®染料复合物。我们也经常使用Gibco® B27培养基添加剂和生长因子。

Q: 能谈谈您的长期目标吗？

A: 我们主要侧重于鉴定生物标志物和治疗靶点，以便提高准确诊断的比例，并确定炎性乳腺癌患者的更有效疗法。我们加快临床试验对这些患者非常重要，因为目前她们几乎没什么治疗方案。这些炎性乳腺癌患者的治疗不同于其他乳腺癌。由于肿瘤侵入皮肤和胸壁，患者在手术前需要接受化疗。如果对化疗没有响应，她们就无法接受外科手术，因为不可能获得一个干净的边缘。针对肿瘤栓子，专门打击有癌症干细胞特征的肿瘤巢，开发IBC特异的更有效疗法，这对提高患者的存活率是很重要的。我们也与患者权益团体合作，让人们更加了解这种疾病。对于这种经常被误解的疾病，教育和宣传工作也很重要。

Q: 目前有哪些教育和宣传方面的努力？

A: 目前有一些患者及其家庭和朋友的基层宣传活动。这些团体一直在推动一些州（如德克萨斯州和新墨西哥州）利用专项资金来建立更多的诊所，用于炎性乳腺癌的诊断和治疗。还有两个基金会：炎性乳腺癌基金会，它支持每月一次的电台节目，也有一个支持网站；炎性乳腺癌研究基金会，其成员主要致力于组织样本库的开发，以储存炎性乳腺癌患者的肿瘤组织和血清。其他宣传工作都集中在接触一些缺医少药的特定妇女群体，她们一般不能获得足够的医疗保健。在这种情况下，由于癌症的侵袭性又非常高，在妇女第一次被发现患病之前，癌症已相当严重，所以她们的寿命显著缩短。确保我们将炎性乳腺癌的症状和体征告知每一个人这很关键，因为有女性在14岁时就被诊断出患有此病。不幸的是，这些年轻女性常常有着最具侵袭性的乳腺癌类型。确保基层医生了解这种疾病以及它的症状也很重要，因为它看似感染，通常在第一次诊断时就已经是转移性的了。你永远不知道花时间分享这些信息会影响到谁，会影响到谁的生活，因此我抓住每一个机会谈论它。

Q: 您下一步打算做什么？

A: 我们对最近的炎性乳腺癌特异标志物的鉴定工作以及即将开始的临床试验感到非常兴奋。我们在MD Anderson的研究团队与费城的Fox Chase癌症中心、乔治梅森大学的先进蛋白质组和分子医学研究所合作，鉴定出一条分子通路，该通路会推动炎性乳腺癌的侵袭性转移。幸运的是针对这一遗传改变已有遗传检测，而且新一类的药物正从开发阶段转入临床试验。我们正在努力完成这项工作，因此我现在不能谈论过多，但我们很快将会公布这一信息。

Q: 您还有哪些想法要与我们分享？

A: 大家对炎性乳腺癌的误解很深，关键是要认识和讨论这种疾病。我们一定不要忽略的事实是，讨论这种乳腺癌的症状和体征，一个简单的行动可以影响一个人的生命，你永远不知道影响了谁，何时影响。我很幸运能得到炎性乳腺癌患者的支持，她们心甘情愿地参加我们的研究和临床项目。我也很幸运能拥有很棒的同事和一个了不起的研究团队，她们像我一样为这一使命而努力。我也很荣幸我们的研究能获得美国航空公司-Susan G. Komen Race for the Cure Organization Promise Grant以及德克萨斯州罕见和侵袭性乳腺癌基金会的支持。我相信，我们所从事的工作将大大影响炎性乳腺癌的患者，我也希望，我们的工作将最终改变这些患者的诊断和治疗标准，并提高她们的生存机会。