mRNA工厂如何实现灵活性？ - 4个考量因素

文章来源：生物工艺与技术公众号，节选自《Can mRNA Facilities Really be Flexible?》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。

制药行业在创建治疗药物、疫苗和其它制药产品的生产空间时，正越来越多地采用模块化设施设计。这类敏捷或灵活的工厂通常承诺能够像替换建筑砖块一样轻松地修改设计，从而创造一种更容易且成本意识更强的方式，以便随着业务的增长，扩展功能。

尽管有这些优点，但在将灵活的工厂设计纳入药物开发和生产战略时，仍有许多需要考虑的因素。即使是在灵活的工厂中，设计和建设的某些方面也基本上是固定的，比如暖通空调（HVAC）和电气系统的限制，因此，工厂本身的物理尺寸也是固定的。

对于那些在药物开发战略中引入mRNA生产的组织来说尤其如此。本文将提供灵活工厂设计领域的一般考虑，但重要的是，要记住，某些特定的程序 (如mRNA生产) 可能会限制灵活工厂的“实际灵活性”。

mRNA设计考量

根据操作的规模 (即临床前生产与商业化生产)，一座工厂在公用设施、设备和空间要求方面可能有很大的不同。通常，缓冲液、质粒、mRNA、脂质纳米颗粒(LNP)的生产和灌装需要独立的车间。这些通常都需要ISO C级洁净室环境。

在mRNA生产中，通常需要多个过滤/浓缩和层析步骤，每个步骤可能都需要一套独特的设备配置。整个过程可能有5个甚至更多的层析/切向流过滤(TFF)步骤，这将需要一定的占地面积，以方便进行这些单元操作。此外，反相层析在蛋白质纯化中很常见，通常需要溶剂的存储和使用，这增加了电气分类和建筑规范方面的问题。

更重要的是，mRNA产品中间体需要分析/质量检测，这需要时间来完成，mRNA分子在过程中的这些关键测试点通常不稳定。这种产品不稳定性可能会增加对工厂中设备的要求，如控速冰箱和超低温冰箱中的存储空间。工厂中冷冻农场（Freezer Farms）的设计需要仔细考虑，因为它们会给周围环境带来HVAC负担，而冰箱和HVAC设备的能量消耗需要一定方式来抑制其产生的热量。

脂质纳米颗粒的生产还需要使用100%乙醇。这种易燃物质的使用对室内危害和电气分类提出了挑战，特别是在脂质生产下游使用的其它典型非额定设备。工艺规模越大，围绕这些和其它设计需求的协调工作的挑战就越大。

COVID时代的工厂设计：规划问题

尽管需要进行彻底的工厂规划，但在大流行期间进行药物研发的现实强调了对更快地进行工厂设计的需求。空间机战行动（OperationWarp Speed）尤其开创了一个新的环境，更有利于行业内的“设计-建造”伙伴关系。这取决于“风险vs.收益”的评估是否能产生有利的结果，因为“设计-建造”确实需要降低某些风险。

传统上，工厂在建造之前就已经完全设计好了。在上述的“设计-建造”伙伴关系中，当引入施工伙伴时，项目设计可能只完成了60%。设计工作或多或少与施工并行进行。当建筑师在设计工厂时，建筑承包商已经在现场考虑他们的建设计划，提供已经完成的输入性工作，并建议所需设备的放置。与传统方法相比，这可以大大减少建造工厂的时间(以及潜在的成本)，但如果要求在设计的后期进行更改，则会带来不小的风险。

当你开始进行灵活性工厂的设计时，有四个常见问题需要记住，以确保获得成功的设计结果：

您想的够远吗?

建筑师和工程师需要了解您潜在的扩张计划可能是什么，以及工厂如何建造出来。您考虑过如何扩大您的工厂吗?

了解您的空间的局限性。是否有足够的空间进行扩展?通常更可取的做法是在现有的空间范围内进行扩展，但这也会带来问题。当然，可能有一些可用的变通方法。例如，您是否有一个中庭区域，可以在需要时相对快速地转换为更多的生产空间?如果是的话，这个空间是否有足够的天花板高度来容纳所有必要的管道系统?(车间的最低天花板高度不应低于9英尺，此外，还应考虑到有可能为更大的设备提供高天花板区域)。

即使在现有工厂的选址时，这也是一个特别重要的考量因素。目前制药行业的“绿地”（greenfield，在完全未开发的地块建设工厂）设计并不多。许多工厂被改造成现有的“棕地”（brownfield，改建原有的设施为新用途的工厂）建筑。了解如何在一个可能不是专门为您的特定需求而构建的空间中容纳您的工厂是至关重要的。

您的实际工艺/生产要求是什么？

您的特定生产计划要求必须在设计阶段完全解决。例如，如果您使用mRNA，同时您计划在同一基地进行质粒产品的生产，它们通常需被视作两个独立的产品工厂。您需要单独的净化服空间和气闸来支持工厂的质粒DNA生产和实际的mRNA生产部分。所有这些因素都需要考虑在工厂的所需占地面积中。

您是如何储存材料的?

我们不能忽略在工厂设计中充分考虑材料储存的重要性。原料、种子细胞、原料药和药品可能都有不同的存储要求 – 对于mRNA工厂有些可能会比较特殊，但也有一些一般性的存储要求。材料存储要求通常包括用于解冻材料的2-8℃冰箱，用于原料（如质粒）存储的的-20℃冰箱，以及用于细胞库和mRNA产品的冻存设备。您的计划必须满足这些要求。您还需要根据危险区域的允许极限来评估您的材料存储。

你的HVAC/电力和预备策略是什么?

我们在上面已经简单地讨论过这个问题，但是需要重复的是：HVAC通常并不是特别灵活。相反，空气处理装置的尺寸和管道工作的位置等方面对工厂的成功设计至关重要。您的HVAC基础设施不仅要足够满足您当前计划使用的设施；它还必须能够支持未来5年或更长时间的计划。同样的道理也适用于在工厂中的运行电力。设计和施工的一些方面不能轻易改变，即使是在一个“灵活的”工厂中。

在设置期望和设计理念方面，“灵活性”可能是一个稍微具有误导性的术语。赋予工厂运行的灵活性，目标是在没有重大的、不必要的基础设施改变或中断正在进行的业务的情况下，改变其用途或进行扩展。灵活或敏捷的工厂可以通过一种高效且经济有效的方式，创建能够适应增长和扩展的设计。灵活性不一定适用于所有设计元素。不仅要了解您现在的需求，还要了解您未来的需求；以及计划中的工作对设计的限制；您需要创建一个计划，以使您能够获得快速且轻松地进行项目和产品开发的敏捷性。

原文：J.Heil, Can mRNA Facilities Really be Flexible? Contract Pharma, 2021.