mRNA未来3大发展方向

　　2020年底，以Moderna和BioNTech为代表的公司其mRNA新冠肺炎疫苗获得监管机构授权，mRNA这一新兴生物技术开始起飞，并进入到新的时代。两家公司通过mRNA新冠肺炎疫苗获得数百亿美元收入，也让生物制药行业感觉到新技术的市场潜力。

　　随着未来几年新冠肺炎大流行的消退，新冠肺炎市场预计将萎缩到数十亿美元，mRNA生物技术未来发展将走向何方也成了业界思考的新问题。

　　从目前正在开发的基于mRNA技术的疫苗和药物，可根据其潜在作用机制分为三大应用方向：预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物，涉及到疾病领域主要是肿瘤学、自身免疫和呼吸系统等。

　　预防性疫苗

　　预防性疫苗在未来15年将依旧是mRNA领域的主导，因为预防性疫苗目前具有大量的研发管线、更高的成功概率(POS)以及mRNA相对于其他疫苗技术的优势。

　　目前的mRNA行业研发活动也主要集中在预防性疫苗上，77%的mRNA公司至少有一种预防性疫苗在研发中。短期内，大部分预防性疫苗收入仍将来自新冠肺炎产品，而中长期来看，其他针对呼吸道合胞病毒和流感等疾病的疫苗可能会覆盖更广泛的人群，但价格上涨空间有限。

　　尽管许多适应症已有上市的产品占据，并且疫苗的竞争可能会很激烈，但mRNA在研发速度方面比其他技术具有明显优势，至少在新冠肺炎的保护率方面具有优势。因此，预计预防性mRNA疫苗将比其他技术类型疫苗赢得更大市场份额。

　　考虑到主要适应症内的目标人群渗透率、定价和竞争，估计全球预防性mRNA疫苗每个研发管线项目的平均销售额峰值约为8亿美元（针对新冠肺炎疫苗以外的产品），2035年总市场（经过风险调整）的规模为70-100亿美元（不包括新冠肺炎疫苗）和120-150亿美元（包括新冠肺炎疫苗）。

　　治疗性疫苗

　　治疗性疫苗很可能是mRNA产品的一个利基空间，但由于患者群体的规模以及在针对多种肿瘤相关抗原的疗法中可能占主导地位，因此具有巨大的市场潜力。然而，该领域的临床、监管和制造风险仍然很高。

　　mRNA治疗性疫苗的研发目前主要集中在免疫肿瘤学(IO)，候选疫苗可以根据其针对单个还是多个抗原进行分类。

　　单抗原疫苗为靶向难以治疗的药物靶点提供了新途径，如果获得成功，可能会在相对较少的患者群体中获得高价值。单抗原疫苗开发的践行者包括由Moderna/默沙东开发的用于KRAS突变癌症的mRNA-5671和由BioNTech开发的用于HPV-16+癌症的BNT113，两者都处于I期阶段。然而，多肽疫苗尽管处于早期开发阶段，但可能会给mRNA疫苗带来竞争压力。

　　目前，大多数mRNA治疗性疫苗（26个已知靶点中的19个）是多抗原疫苗，例如个性化癌症疫苗(PCV)，其中mRNA优于多肽类的疫苗。个性化癌症疫苗提供了初步的安全性和有效性数据，例如Moderna的mRNA-4157作为单一疗法以及与帕博利珠单抗联合使用。

　　行业越来越关注与免疫肿瘤药物（如PD1/PDL1阻滞剂）的联合策略，用于疾病负担较低且免疫系统仍然有效患者的早期治疗。因此，单一个性化癌症疫苗的市场规模可能很大。在获得领域领导者的概念验证数据后，用于各种癌症类型的mRNA个性化癌症疫苗研发管线将出现爆炸式增长。研发活动的增长也会受到中国作为新兴免疫肿瘤药物研发中心的推动。中国在过去5年成立了多家专注于mRNA的公司，包括苏州艾博生物、斯微生物和蓝鹊生物。

　　然而，mRNA治疗性疫苗面临着几个挑战。首先，针对患者的早期治疗与另一种免疫肿瘤药物联合可能需要较长的随访时间和涉及与免疫肿瘤单药治疗组直接比较的关键试验；这两项要求都代表着高临床和监管风险。其次，要释放个性化癌症疫苗市场潜力，需要解决实现优化制造和商业途径的挑战。个性化癌症疫苗需要较长的制造交货时间（通常为4周到3个月），这比CAR-T细胞疗法（通常为2周）要长。一种解决方案是确定具有相似肿瘤相关抗原的患者亚组，以实现生产规模。mRNA公司与基因组公司合作开发伴随诊断，应该有助于解决识别和细分潜在患者的问题。

　　考虑到上述因素，以及目标人群规模、模式之间和模式内的竞争、定价、市场渗透率和更高的风险，估计个性化癌症疫苗产品的平均销售额峰值约为50亿美元，而针对单一疾病的产品约为13亿美元。到2035年，mRNA治疗性疫苗总市场（经风险调整）估计为70-100亿美元。

　　治疗性药物

　　治疗性药物将是mRNA产品的机会主义领域，涉及多种适应症，但与其他疗法相比，是否具有临床优势尚不清楚，也存在较高的临床风险。长期机会将取决于递送系统和基因编辑等领域的技术进步。

　　对于蛋白质替代疗法，在某些情况下，与标准重组蛋白策略相比，mRNA平台可能具有递送优势，但面临的技术挑战近期还没有明确的解决方案，包括缺乏器官选择性、频繁递送的潜在需求和高免疫原性。最初，由于治疗药物利用免疫系统，例如，编码双特异性抗体的mRNA与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的靶抗原结合，这可能会限制mRNA疗法来解决肿瘤学适应症的子集。对于遗传疾病和罕见疾病，mRNA疗法可能需要与基因疗法竞争。后者已在遗传疾病方面处于更晚期的临床试验阶段，可以为患者提供更持续的治疗性蛋白供应。

　　鉴于上述情况，治疗性药物大概占10-30%的mRNA份额，并且每个治疗领域的mRNA治疗性药物成功概率也会低于平均水平。基于此，预计肿瘤、呼吸系统疾病（主要是囊性纤维化）和罕见疾病的mRNA治疗性药物项目平均销售额峰值分别约为11亿美元、18亿美元和5亿美元。估计2035年整体市场规模风险调整后为40-50亿美元。

　　短期内，mRNA市场仅由新冠肺炎疫苗支撑，估计2021年其市场将超过500亿美元。在2023年至2025年期间，由于主要市场对新冠肺炎疫苗的需求减少以及缺乏新产品上市，预计会出现下降，而加强注射和更广泛的全球使用可能会支持该技术领域约200亿美元的销售额。随着mRNA其他预防性疫苗和治疗性疫苗的进入市场，预计该市场将从2028年开始反弹，到2035年将达到230亿美元。预计预防性疫苗仍将是mRNA领域的基石，到2035年市场份额将超过50%，用于癌症的治疗性疫苗大约为30%，而治疗性药物的占比不到20%。

　　总之，随着给药递送系统改善和稳定性方面进一步进展，mRNA有竞争成为广泛临床应用技术类型的潜力。