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导读：2024年1月，美国东北大学与mRNA领军企业Moderna、Intellia联合在Nature Reviews Drug Discovery（一区，影响因子120）发表重磅综述文章：《Strategies to reduce the risks of mRNA drug and vaccine toxicity》。该综述结合实际案例，探讨了mRNA-LNP的风险来源和降低毒性风险的有效策略，且涵盖了mRNA疫苗、mRNA蛋白替代疗法和基因编辑疗法等多领域。
01
当前动物模型的局限性
新药和疫苗临床前开发中的风险管理对安全过渡到临床试验和实现有利的治疗指标至关重要。动物模型被用于获取毒理学和药理学数据，但存在局限性（例如，成本、周转时间）和生物伦理问题。体外、离体模型及可探测LNP-mRNA与细胞和组织相互作用的仪器是对动物模型的补充。
在LNP-mRNA药物和疫苗开发的临床前阶段，降低风险意味着筛选和评估可能缩小治疗指数并导致临床试验失败的毒性。动物模型提供测试全身和局部毒性的方法，可在给药前、中和后收集临床生物标志物、行为体征、组织病理学和组学数据，为候选药物向临床试验的过渡提供大量可操作的数据。但人类和动物生理学上未被解释的差异会影响安全性和有效性数据的可预测性，特别是对于多组分纳米颗粒制剂。
02
先进的非临床研究模型
体外和离体测定用于验证候选药物的药理活性，根据其细胞毒性和对细胞活力的影响进行改进。基于人类细胞的体外和离体检测评估由于人类和动物之间基因组、免疫系统的差异而导致的毒性问题。诱导多能干细胞（iPSC）类器官、球状体和微流体技术的出现提高了体外研究的生理相关性和数据的多样性。微流控器官芯片技术再现了各种组织的机械和空间属性，而干细胞衍生的类器官可在分子和表型水平上准确地概括器官（病理）生理学，用于开发安全有效的mRNA疗法。
（1）iPSC衍生的类器官。iPSCs可形成多种细胞（如肝细胞、心肌细胞、肠细胞和组织驻留巨噬细胞等），并被用于为患者特异性体外疾病建模和定制药物开发提供近乎取之不尽用之不竭的细胞库。iPSC衍生的类器官可呈现实质和非实质细胞，并概括物种、患者和器官特异性的转录组学、代谢组学、组织学和表型特征。iPSC衍生的人肝细胞已用于临床前开发中LNP-mRNA的转染优化，但可能因LNP-RNA无法穿透整个类器官，尚未用于mRNA药物和疫苗开发。
（2）器官芯片。改进的微纳加工技术和组织工程的进步使得制造能够在各种结构的充满微生长介质的通道中维持细胞培养的设备(芯片)成为可能，在这些芯片中，细胞可在嵌入细胞外基质时相互作用，形成3D组织（器官）。目前已开发许多基于芯片的器官和组织模型，如肝脏、心脏、肠道、胎盘、肾脏、肺和淋巴芯片。利用肿瘤血管芯片研究了肿瘤的小药物可及性；由肝细胞和非实质细胞（Kupffer、星状和正弦内皮细胞）组成的肝脏芯片可产生药物特异性生物标志物和代谢物，并重现药物诱导的细胞死亡。
03总结
在FDA最新法案方面，非临床研究模型受到鼓励。当前立法趋向于授权“动物试验的替代品，包括基于细胞的方法和计算机模型”用于药物进入临床试验。随着动物使用的伦理问题，动物短缺以及FDA最近决定接受体外数据以支持新药研究（IND）申请，在临床前开发过程中使用和开发生理学相关的体外模型以降低风险是一个强有力的案例。
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