警惕新冠肺炎下的「细胞因子风暴」，这些整理或许可以帮到你
近期在顶级的医学杂志《柳叶刀》上，我国的研究人员发表了关于新型冠状病毒（以下简称新冠病毒）患者感染的临床表现、实验室数据等方面分析的文章「Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.」指出，在感染了新冠病毒的重症患者中，发现了高水平炎性细胞因子表达---「细胞因子风暴」，这说明了细胞因子风暴与患者感染的严重程度之间可能存在相关性。
在这篇文章中，Huang 等人分别比较了新冠病毒感染患者与健康人，在重症监护病房 (ICU) 接受治疗的重症患者与症状较轻感染患者的特点和临床病程。在 ICU 接受治疗的重症患者与症状较轻感染患者相比，炎性细胞因子的水平明显升高。这说明被新冠病毒感染的重症患者，免疫系统出现了「细胞因子风暴」现象。
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什么是细胞因子？
细胞因子是细胞释放的小的分泌蛋白，对细胞间的相互作用和通讯有特殊的影响。通过细胞因子这个「信使」，我们的免疫系统就会识别「入侵者」，并开始他们的工作，利用许多不同的细胞来攻击「入侵者」。并引起我们身体的一些反应，例如引发发烧、炎症、流鼻涕和疼痛等症状的原因都归咎于细胞因子，这些症状通常与流感以及病毒感染有关。
图片来源：https://www.wisegeek.com/what-is-the-cytokine-storm.htm#
什么是细胞因子风暴——人体自身免疫系统的过度防御？
细胞因子风暴就是细胞因子综合释放征。如果免疫系统被激活到极限程度或者失去控制，它就会火力全开，发动自杀式袭击，这虽然可以损伤病毒，但也会对我们自己的身体造成伤害。简单来说：细胞因子风暴就是机体对感染发生的过度反应。
细胞因子风暴发生时会对我们身体造成哪些危害呢？
1. 在新冠病毒感染中细胞因子风暴有可能引发：
a) 病毒败血症，病毒过度复制，造成不受控制的全身炎症。
b) 在病毒性肺炎中，细胞因子风暴反应主要发生在肺部的血管壁内皮细胞，感染可能会导致大量免疫细胞向肺部集中，同时使肺部血管通透性增大，可导致肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、呼吸衰竭、休克、器官衰竭、继发性细菌性肺炎等症状，严重者可能导致死亡。
2. 其他疾病中细胞因子风暴一般会引起强烈的免疫反应，例如组织发炎，严重的炎症可能会造成器官的永久性的损害。
在新冠病毒中哪些细胞因子可能会产生「风暴」？
在这篇文章中检测了 Th1 与 Th2 相关的 27 个细胞因子，其中 IL-1b, IFN-γ, IP-10, MCP-1，G-CSF, MIP-1α, 与 TNFα 分别在感染患者与正常人之间，重症患者与轻度患者之间发生变化，这些细胞因子在感染患者中升高，并且重症患者部分因子会更高，这个变化与细胞因子风暴发生的临床表现密切相关。
研究发现：
● 新冠病毒感染患者的血浆样本中的 IL-1b, IFN-γ, IP-10, MCP-1 与正常对照相组比有所升高（详见图 1），并引起了 T-helper-1 (Th1) 细胞激活；
● 而在 ICU 中的重症患者与症状较轻的患者相比，他们血浆中 G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, 与 TNFα 表达较高（详见图 1），这也表明了细胞因子风暴可能与疾病严重程度相关；
● 新冠病毒感染也激活了抑制炎症的 T-helper-2 (Th2) 细胞因子 (如 IL-4 和 IL-10) 的分泌增加（详见图 1），这与以前的 SARS-CoV 感染情况不同。
图 1 文章中有变化的相关细胞因子检测结果
因为本次检测的样本数量较少，研究人员认为还需要进一步更深入的研究来说明新冠病毒感染中 Th1 和 Th2 的反应，才能更好的阐明其发病机制。另外，之前在对 SARS 和中东呼吸综合征患者以及埃博拉病毒感染患者观察中，也发现了细胞因子风暴与疾病严重程度之间类似的相关性。文章中对于血浆样本中的细胞因子检测，使用了 xMAP® 蛋白多因子检测技术，可以达到低样本用量（可低至几十微升），快速同时筛选大量细胞因子检测结果。
然而，目前还没有较好的的治疗方法来对抗细胞因子风暴的发生。针对细胞因子风暴主要是做好提前的预防。科研人员还在针对细胞因子风暴不断深入研究，寻找解决方法。
所以在病毒感染发生的时候需要做好勤洗手，注意家中消毒，出门戴口罩等防护措施，如果感染生病时要树立一个好榜样--及时隔离。虽然有强大的免疫系统，但毕竟并不总是能保护我们免受病毒感染的影响。
细胞因子风暴研究中，如何快速检测大量细胞因子？
一般情况下，细胞因子风暴生会造成大量不同种类细胞因子同时分泌，因为发生迅速，并且涉及大量种类的细胞因子，因此需要一种可以低样本，快速可同时检测多种细胞因子的技术；而因为科学研究需要大量的样本数据的支持，因此还需要满足可以同时检测大量样本。
默克生命科学 MILLIPLEX® 蛋白多因子检测平台，可支持细胞因子研究。MILLIPLEX® 源于与流式平台的技术是一种基于通过微球与微球染色技术，使微球带有不同的颜色，继而不同颜色的微球可以标记不同待测分析物，可以让您在一个样本反应孔内同时检测分析多达几十种生物标志物。
这种多因子检测技术可以帮助节省您宝贵的时间，样本和成本，让您在相关研究中对于生物标志物的检测更高效。
《柳叶刀》发表的这篇文章即是采用的这种高通量低样本的 xMAP® 技术实现患者血清中的细胞因子进行的快速检测。
默克为了更加方便您对于大量细胞因子同时筛选的需求，更全新推出一个可以满足您对于常见炎症因子一次性即可完成检测的 48 因子试剂盒。全新的 48 因子试剂盒包含了 Th1 与 Th2 的炎症细胞因子，帮助您一次即可完成筛选。
图 2 全新 MILLIPEX 48 因子检测试剂盒
为何 MILLIPLEX® 几十微升样本即可同时检测数百个因子？
我们让不同颜色的微珠上偶联针对不同待测分析物的特异性「捕获」抗体，通过荧光标记的「检测」抗体双抗夹心原理，轻松实现对单个样本中多种待测分析物的精确检测。
图 3 MILLIPLEX 检测原理
MILLIPLEX® 多因子检测技术仅需少量样本（25 ul）就可以让您在一个样本反应孔内同时检测分析多达几十种生物标志物，这种多因子检测技术可以帮助节省您宝贵的时间，样本和成本，让您在相关研究中对于生物标志物的检测更高效。
现在的 MILLIPLEX® 能够帮助科研人员实现：
● 多 重 检 测：可同时检测 1-500 种蛋白 (理论值)
● 高灵敏度：精密的光学设计提升检测灵敏度，区别衡量样本微小区别
● 快速/高通量：自动化高通量的多重检测，每小时数据量可达 9,600 个结果
● 微量反应体系：10-50 μl 的样本量使得跟踪动物模型的阶段性变化成为可能，避免个体差异带来的实验误差
为了能够更好满足多方面科研需求，除了技术上的硬功夫，MIILIPLEX® MAP 还有更多准备：
● 涵盖 9 大种属：人，小鼠，大鼠，非人类灵长类，犬，猫，马，猪，牛
● 灵活选择，自由搭配：多达 1300 种因子，最多同时定量多达几十种指标，可自由选择搭配
● 高质量数据保障：每个试剂盒均配备两个质控品，用于监控标准品以及数据质量
● 精准数据结果：每个试剂盒配备相应血清基质，保证精确检测血液中蛋白浓度
● 检测灵敏度：最高可达 0.01 pg/ml
● 试剂盒特异性：严格检测试剂盒抗体交叉反应
参考文献：
[1]「Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China」.
The Lancet 2020，Published Online January 24, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
[2] Inside a Cytokine Storm: When Your Immune System is Too Strong BY BREAKTHROUGHS STAFF JUL 27, 2018
https://www.breakthroughs.com/foundations-science/inside-cytokine-storm-when-your-immune-system-too-strong.
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