【探索药物发现】新专栏上线，带你一览近期新药分子及其合成路径

发布时间： 2024-03-14 17:55:20 来源：默克化学与分析

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本期，我们将重点关注新药

Ibrexafungerp的合成路径

Ibrexafungerp：一种新型抗真菌药

Ibrexafungerp 是一类结构独特的新型葡聚糖合酶抑制剂三萜类化合物的第一个代表。它具有广谱活性，涵盖念珠菌、曲霉、肺孢子菌、二态真菌和毛霉目，包括多重耐药 (MDR) 物种和泛耐药物种，如耳念珠菌。Ibrexafungerp将葡聚糖合酶抑制剂的成熟活性与口服和静脉注射制剂的灵活性相结合，可在不同环境（住院和门诊）中广泛使用。

2021 年 2 月，翰森制药与 SCYNEXIS 公司建立合作关系，在大中华区开发Ibrexafungerp（艾瑞芬净）并将其商业化。Ibrexafungerp 于 2021 年 6 月在美国获批用于医疗用途。它是第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗酵母菌感染的非唑类口服抗真菌药物。2023年，GSK 和 SCYNEXIS 宣布达成独家协议，以商业化和进一步开发 Brexafemme (ibrexafungerp)。

Ibrexafungerp（1）是一种半合成天然产物英夫马芬净的衍生物。英夫马芬净是一种三萜糖苷，是从 fungus Hormonema carpetanum 提取物中分离得到的。英夫马芬净是一种抗真菌化合物，可作为 (1,3)-beta-D-葡聚糖合酶抑制剂作用在真菌细胞壁上。通过在核心菲吡喃上结合了吡啶三唑部分环结构以及连接的 2-氨基-2,3,3- 三甲基丁基醚，该药物对念珠菌具有有效的广谱活性，并且具有口服生物利用度。

合成路线

如图所示，ibrexafungerp 的合成从天然产物英夫马芬净 (1.1)开始。英夫马芬净通过使用三乙基硅烷和三氟乙酸还原得到吡喃（1.2）。用甲醇中的硫酸处理使葡萄糖分子裂解，生成（1.3），两步的产率为 87%。羧酸（1.3）经溴化苄处理后转化为相应的苄酯，得到化合物（1.4），收率为 89%。在 t-戊酸钾和阳离子络合剂 18-冠醚-6 的存在下，（1.4）与（R）-N-磺酰基氮丙啶（1.5）（如图所示）反应，得到醚（1.6），产率为 78%。在液氨中用钠进行金属还原，同时去除 N-磺酰基苄基，生成化合物（1.7），然后在 1,2-二氯乙烷（DCE）中用无水肼和 BF3-OEt2 将其转化为肼中间体（1.8）。将（1.8）与酰基脒衍生物（1.9）在乙酸中加热环缩合，得到 ibrexafungerp (1)，收率为 66%。

(R)-N-磺酰基氮丙啶（1.5）的制备方法见下图。3,3-二甲基丁-2-酮（1.10）与(R)-p-（1.11）缩合后得到化合物（1.12），收率为 84%，该化合物经三甲亚磺酰氯和正丁基锂处理后发生环化，得到手性甲苯亚磺酰基氮丙啶（1.13），收率为 64%。用偏氯过氧苯甲酸氧化（1.13）后，得到了受甲苯磺酰基保护的 (R)-α-二取代氮丙啶（1.5）。

Reference:

https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-and-scynexis-announce-an-exclusive-agreement-to-commercialise-and-further-develop-brexafemme-ibrexafungerp/

https://www.scynexis.com/our-science/ibrexafungerp/

J. Med. Chem. 2023, 66, 15, 10150–10201

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货号	产品名称
569755-100MG	Hoveyda-Grubbs 催化剂^® 2nd代
569747-100MG	GRUBBS CATALYST# M2A (C848) UMICORE
479519-5G	铂(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷络合物溶液
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739103-250MG	Ru-MACHO^®
747793-100MG	(IrdF(CF3)ppy2(dtbpy))PF6
732117-250MG	Pd-PEPPSI™-IPent催化剂
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762261-100MG	二氯1,3-双（2,4,6-三甲基苯基）-2-咪唑烷亚基 5-（二甲基氨基）磺酰基 -2-（1-甲基乙氧基-O）苯基亚甲基 C钌（II）
763403-1G	RuPhos Pd G3
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804290-1G	RuPhos Pd G4
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763012-500MG	CPHOS PD G2, 95%
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708674-500MG	RuCl(S,S)-TsDPEN(均三甲苯)
709298-1G	1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基氯3-苯基烯丙基钯(II)
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729345-2G	HOVEYDA-GRUBBS CATALYST # M72 SIPR (C711&
732117-5G	Pd-PEPPSI™-IPent催化剂
762830-1G	JackiePhos Pd G3
762830-500MG	JackiePhos Pd G3
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763284-50MG	9-AZABICYCLO[3.3.1]NONANE-N-OXYL
763403-5G	RuPhos Pd G3
763403-250MG	RuPhos Pd G3
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