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安捷伦科技（中国）有限公司
2024年12月，空间蛋白质组学（Spatial Proteomics）荣登《Nature Methods》年度技术榜单，成为解析组织或单细胞水平上蛋白质空间分布与动态变化的强大工具。这一里程碑式的进展标志着空间组学从初步探索迈向了成熟应用，为精准医学与药物开发提供了全新的视角，展现出巨大的应用潜力。
与传统蛋白质组学相比，空间蛋白质组学不仅提供了蛋白质的空间定位信息，还揭示了细胞异质性与功能状态之间的深层关联。伴随着单细胞或亚细胞水平微量蛋白质分析技术的突破，实现了更高的空间分辨率，在蛋白质空间图谱绘制、疾病微环境研究、肿瘤异质性解析以及细胞通讯机制探索等领域展现出重要应用价值。
基于质谱的空间蛋白质组学技术路线
基于质谱技术的空间蛋白质组学通过激光显微切割技术（LCM）在显微镜下从组织切片中分离出特定细胞类型或感兴趣区域，进行微量组织蛋白前处理后，结合超高灵敏度质谱（Mass spectrometry, MS）数据采集和先进的数据分析软件，可以精确并大规模获取蛋白质或相关分子在细胞或组织中的空间定位信息。在整个流程中，高灵敏度质谱对于最终获得检测蛋白分子信息至关重要。布鲁克凭借深厚的技术积累与不断创新，在2024年ASMS上发布了第三代4D-单细胞质谱平台timsTOF Ultra 2，进一步提升扫描速度和灵敏度，可以提供更高空间分辨率的空间蛋白质组学解决方案。该平台能够分析更微小的组织样本，甚至达到单个细胞或亚细胞器水平，进一步提升空间分辨率，建立高分辨率空间蛋白质组学的新标准。
基于4D-质谱平台的空间蛋白质组学技术演进
自2017年布鲁克发布第一台timsTOF系列仪器，其进一步提升质谱灵敏度和扫描速度，推动了蛋白质组学技术的发展。更是在2021年，推出了全球首套4D-单细胞质谱仪timsTOF SCP，并联合蛋白组学大牛Mann实验室首次在“真”单细胞分析中定量超过1500种蛋白质，开创了单细胞蛋白质组学研究的新纪元（Brunner, A. D. et al. Mol. Syst. Biol. 2022）。2022年，深度视觉蛋白质组学（DVP）技术突破抗体数量的限制，精准揭示了复杂组织中蛋白质的分布与细胞异质性，实现了更深度的蛋白质组覆盖（Mund, A.et al. Nat Biotechnol. 2022）。国内团队通过使用 “吸水后能膨胀到原来的N倍” 的水凝胶放大实际样品，结合4D-蛋白质组学技术助力微量样本的蛋白质组学分析，开发了一种简单、便捷的空间蛋白质组学分析方法ProteomEx，用于分析组织切片样本的空间异质性。（Li, L.,et al. Nat. Commun. 2022）。同年年底，DISCO-MS技术推动空间蛋白质组学从“二维”到“三维”的发展，能够在完整组织中探索蛋白质的空间分布与异质性（Bhatia, H. S. et al. Cell. 2022）。2023年，Nature Methods发表单细胞深度视觉蛋白质组学（scDVP）文章，将组织分析空间分辨率提升到单个细胞水平，在肝脏组织单个细胞中鉴定超过2700种蛋白，鉴定通量提升两倍，使得对单个细胞的异质性和肿瘤微环境深入研究成为可能（Rosenberger, F.A. et al. Nat Methods. 2023）。2024年，国内团队成功开发了一种“点取式”单细胞蛋白质组学分析（Pick-up single-cell proteomic analysis，PiSPA）工作流程，可以灵活地选择任意感兴趣的单个细胞进行深度覆盖的蛋白质组分析，基于初代timsTOF Pro首次从单个哺乳动物细胞中实现了高达3000种蛋白质的超高定量深度（Wang, Y., et al. Nat. Commun. 2024）。同年，多模态的空间细胞类型蛋白组学技术Spatial and Cell-type Proteomics（SCPro），结合激光显微切割技术、流式细胞术以及基于离子交换的蛋白质聚集捕获（iPAC）技术，以单细胞分辨率探索胰腺肿瘤微环境，表征空间蛋白质组异质性（Xu, Y.,et al. Nat. Commun. 2024）。今年，国内研究团队优化了前期基于timsTOF平台开发的CS-UPT超高灵敏度蛋白质组学技术体系，通过低投入的样本描绘了人类和小鼠着床前胚胎的深度蛋白质组景观图谱，围绕临床上常见的低质量胚胎形成进行了单胚胎蛋白质组分析，为理解哺乳动物着床前胚胎发育和人类着床前胚胎发育失败提供了新的视野（Zhu, W.,et al. Cell. 2024）。这些基于timsTOF系列质谱发展的技术充分展示了布鲁克timsTOF仪器在单细胞及空间蛋白质组学领域释放出强大探索能量，助力生命科学研究。
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高分辨空间蛋白质组学正当时
随着空间蛋白质组学空间分辨率要求的不断提升甚至到单细胞水平，对于组织区域需要进行更精细区分和处理分析，这对于后续质谱分析系统灵敏度和通量同时提出了非常高的要求。以一张常规500μm×500μm组织切片样本为例，如需做到50μm×50μm（约含4个细胞，1ng蛋白）的空间分辨，之前的1个组织样本将会产生100个蛋白量约为1ng的组织切片样本，因此质谱检测系统灵敏度和通量同步提升成为研究中的关键因素。
布鲁克新推出的timsTOF Ultra 2质谱平台，凭借其卓越的高灵敏度和300Hz超快扫描速度，能够实现短梯度条件下的蛋白深度覆盖，兼具高通量与深度分析，完美契合高分辨率空间蛋白质组学研究需求。timsTOF Ultra 2仅需8分钟，即可在1ng K562细胞中鉴定超过5000种蛋白，一天内即可完成超过100例微小组织切片样本的分析，完成整个组织样品的高分辨空间谱图构建并显著提升分析效率与精度，为空间蛋白质组学研究提供强大支持。
数据处理与多组学整合方案
高空间分辨的空间蛋白质组学技术意味着一张组织切片会切割产生成百上千的样本，随着采集样本数目的增多，会产生海量的数据。软件对于大队列样本数据高通量解析也成为了必不可少的关键一环。布鲁克推出的基于GPU的数据处理软件Bruker ProteoScape™ ( BPS )，可以进行实时数据库检索，无需额外等待，实现数据采集到数据分析结果同步，得到 “真”高通量蛋白质组学方案。BPS也将4D-质谱平台特有淌度信息引入到谱图判断，增强了分析结果的可靠性。随着多组学技术的不断发展，整合多组学技术数据去全方位了解生物复杂性将成为一大趋势。BPS软件已经提前布局，目前不仅仅只支持蛋白质组学分析，还满足多组学研究的需求，可以同时整合布鲁克Metaboscape®代谢组和脂质组的多组学数据，进行可视化与统计分析。用户可以通过降维（如PCA、LDA或t-SNE）和差异分析，直观地展示多组学交互式火山图。
当然，布鲁克近年来持续完善4D-多组学生态系统，在空间代谢、脂质和糖组学方面也有完整的方案，持续引领空间多组学分析的发展，敬请期待后续布鲁克空间多组学系列篇章！
参考文献
Method of the Year 2024: spatial proteomics. Nature Methods 21, 2195-2196 (2024).
Wu, M. et al. Spatial proteomics: unveiling the multidimensional landscape of protein localization in human diseases. Proteome Science 22, 7 (2024).
Brunner, A.-D. et al. Ultra-high sensitivity mass spectrometry quantifies single-cell proteome changes upon perturbation. Molecular Systems Biology 18, e10798 (2022).
Mund, A. et al. Deep Visual Proteomics defines single-cell identity and heterogeneity. Nature biotechnology 40, 1231-1240 (2022).
Li, L., et al. Spatially resolved proteomics via tissue expansion. Nature Communications 13, 7242 (2022).
Bhatia, H. S. et al. Spatial proteomics in three-dimensional intact specimens. Cell 185, 5040-5058.e5019 (2022).
Wang, Y., et al. Pick-up single-cell proteomic analysis for quantifying up to 3000 proteins in a Mammalian cell. Nature Communications 15, 1279 (2024).
Rosenberger, F. A. et al. Spatial single-cell mass spectrometry defines zonation of the hepatocyte proteome. Nature Methods 20, 1530-1536 (2023).
Xu, Y., et al. Multimodal single cell-resolved spatial proteomics reveal pancreatic tumor heterogeneity. Nature Communications 15, 10100 (2024).
Zhu, W.,et al. Comparative proteomic landscapes elucidate human preimplantation development and failure. Cell (2025).
