铭汰MicroFlow™系列——微流控中试工艺放大

上一期的内容， 我们介绍了LNP的小试工艺开发，在开发的过程中需要实施大量的实验来进行工艺优化，从而达到既定的目标。而对于绝大多数企业来讲，小试的成功只是商业化开发的首步，紧接着要面对的便是中试放大的问题。本期，小编就重点谈一下对于LNP中试放大的一些看法。

首先，我们要弄清楚一点：微流控设备的主要作用是制备LNP。其制备结果的好坏可由以下几个参数来评定：纳米粒子的粒径、PDI以及包封率。然而，在依据这几个参数进行评定时，一些初入此领域的研究者可能会走入误区： 为什么我制备的纳米粒子PDI这么高，为什么包封率还不到５０％，是不是设备性能有问题呢？

实际上，好的制备结果当然不是三两次的ｄｅｍｏ测试就能得到的，它更多是在大量的小试实验摸索中产生的。就好比我们制备了一种LNP：粒径满足既定目标,PDI为0.05，包封率为99%，然而，在进行动物体内荧光检测时，信号却微弱，这个时候我们可能就要考虑配方的问题了，而不是设备本身，毕竟，递送环节出现的问题很难从制备环节找到答案 。

言归正传，小编先呈现一组铭汰S系列设备（小试）的测试结果。

图1.S系列设备8批次测试结果

如图1，通过配方调控，LNP的粒径被控制在85nm左右，PDI小于0.1，8批次的测试显示出很好的粒子稳定性。假定此结果为小试的工艺目标，我们该如何对其进行工艺放大？

图2.S系列设备不同流速下测试结果

工艺放大过程实际上是制备流速提升的过程，所以，我们不妨先了解小试设备不同流速下的测试结果。如图2，流速为12mL/min时，粒子粒径为85nm;流速升至50mL/min时，粒径为73nm。随流速提升，粒径呈现出缓慢减小的趋势，但PDI仍保持在0.1以下。实际上，在细胞转染、动物实验的过程中，对粒径尺寸的要求，往往不会那么苛刻，换言之，在12-50mL/min流速下制备的LNP，后续实验的结果是十分相似的。因此，在小试设备上无需刻意追求高的流速，流速成倍提升带来的粒径变化，通过配方的微调就可以轻松实现。

图3. M系列设备（中试）不同流速下测试结果（数据仅部分呈现）

现在，小编就具体的介绍一下LNP的中试放大。以图2中12mL/min的流速为例，此时LNP粒径为85nm,如图3，在铭汰MicroFlow™系列的中试设备上，从90至240mL/min的宽流速范围内都重现了此数据，成功的实现了工艺的无缝放大。

放大过程中的核心因素是什么呢？是流速的准确把控吗，不是的，流速的准确并非难点，较容易达到。小编认为是芯片的核心结构，如图4，早在10多年前就有研究者对类似微流控结构的通道进行过大量的混合模拟，不同结构的通道内，流体的混合方式、混合程度是有很大的区别的。因此，保持芯片的核心结构，适当的拓宽通道尺寸，才能更大程度的减少放大过程中的不确定性。

图4.不同结构通道内的混合模拟

铭汰MicroFlow™全系列的设备，均匹配了相同核心结构的芯片，相似的流动模型、更低的不确定性，切实的保障了中试放大的稳步可行。

参考文献：

[1]G Xia, J Li, X Tian, & M Zhou. (2012). Analysis of flow and mixing characteristics of planar asymmetric split-and-recombine (p-sar) micromixers with fan-shaped cavities. Industrial & Engineering Chemistry Research, 51(22), 7816–7827.

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