客户案例 | Gut microbes (IF 12)：中山六院李孟鸿教授团队揭示丁酸梭菌对结直肠癌的治疗潜力

结直肠癌(CRC)是一种死亡率非常高的癌症类型，对各种治疗具有很强的耐药性。因此，确定潜在的危险因素、癌症生物标志物和微生物组标志物是实现对结直肠癌有效治疗的关键。与结直肠癌相关的肠道微生物数量最多的部位是结肠，既往的微生物组研究表明，肠道微生物(如益生菌)在人类癌症中的具有关键保护作用，如双歧杆菌和乳酸杆菌等可抑制CRC的生长。丁酸梭菌（C.B）是一种革兰氏阳性细菌，通过发酵消耗膳食纤维以产生短链脂肪酸，如丁酸盐和乙酸盐。C.B通过丁酸盐激酶途径产生的丁酸盐是主要的发酵产物，两者已被用于治疗腹泻等疾病，其在结直肠癌治疗中被证实有作用，但相关调节信号通路尚不清楚。

2023年3月，中山六院李孟鸿教授团队在在国际期刊Gut Microbes (IF=12.2)在线发表题为“Therapeutic potential of Clostridium butyricum anticancer effects in colorectal cancer”的研究论文，揭示了C.B通过调节包括MYC在内的关键信号分子来重编程CRC中的增殖、迁移、干性和肿瘤生长；通过C.B补充使MYC去稳定化抑制癌细胞增殖/转移，减轻MYC介导的5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药性，并增强抗PD-l疗法的反应性。本研究为丁酸梭菌在促进化疗/免疫治疗中的肿瘤发生调节机制提供了新见解。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组检测服务）

丁酸梭菌抑制CRC的生长

制备了C.B条件培养基（C.B CM）并以不同浓度处理CRC细胞，结果显示C.B CM降低了CRC细胞的活力和增殖，且呈剂量依赖性，且能抑制CRC患者源性类器官的增殖及CRC细胞细胞浸润与迁移。这些结果表明C.B CM通过调节重要的细胞功能来抑制CRC细胞的进展。转录组学分析显示，C.B CM改变了CRC细胞的基因表达谱。进一步分析表明，C.B CM增加了泛素介导的MYC降解，从而降低了MYC蛋白的稳定性。因此，C.B CM可能通过降低MYC的稳定性来抑制参与CRC进展的功能。

C.B如何影响5-FU的治疗效果

胸苷酸合成酶(TYMS)是5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗的重要靶点，5-FU已被用于治疗CRC，但其耐药性（至少部分）是由于TYMS上调导致患者普遍无反应。TCGA分析显示MYC与TYMS mRNA表达呈正相关，表明靶向MYC降低TYMS可能提高5-FU的敏感性。一系列实验证明C.B通过转录调节MYC下游靶基因TYMS的作用。此外，研究人员还发现补充C.B会破坏MYC稳定，抑制癌细胞增殖/转移，增加5-FU治疗敏感性（图1）。异种移植小鼠模型实验进一步证实C.B与5-FU体内抑制CRC生长的协同作用，C.B CM通过干扰MYC-TYMS调节来提高5-FU化疗在结直肠癌中的疗效。

图1. C.B在小鼠异种移植CRC模型中增强5-FU治疗功效

MYC是否参与形成免疫反应物的调节

多项研究表明，C.B可以调节免疫反应物，赋予保护作用，以改善疾病状况。本研究体外细胞培养结合代谢组学分析证实代谢物对肿瘤细胞生长的不同作用，同时发现其富集的代谢通路（图2）。随后建立同基因小鼠CRC模型，将小鼠MC38结肠腺癌皮下植入免疫能力强的C57BL/6J小鼠，并给予C.B，发现皮下肿瘤受到抑制。免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫治疗疗效结果显示，C.B或C.B CM均可增强抗PD1治疗反应性。总之，C.B或C.B条件培养基通过塑造肿瘤环境的免疫景观/肿瘤免疫来显著提高抗PD1的疗效，从而增强抗PD1的抗肿瘤治疗，提高肿瘤生存率。

图2. 确定C.B参与肿瘤抑制的特定代谢物

小结

综上，本研究通过补充C.B来破坏MYC的稳定性抑制癌细胞增殖/转移，使5-FU治疗致敏，并提高抗PD1治疗的反应性。证实了C.B通过调节包括MYC在内的关键信号分子来重新编程CRC中的增殖，迁移，干性和肿瘤生长。总之，研究结果揭示了C.B和CRC细胞信号传导之间以前未被重视的联系，为C.B在促进化学/免疫治疗中的肿瘤发生调节机制提供了见解。

图3. C.B在调节5-FU耐药和增强抗PD1免疫治疗中的作用

原文文献

Xu H, Luo H, Zhang J, Li K, Lee MH. Therapeutic potential of Clostridium butyricum anticancer effects in colorectal cancer. Gut Microbes. 2023 Jan-Dec;15(1):2186114.

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上述研究确定了益生菌—丁酸梭菌在结直肠癌中的抗癌作用的生理贡献/分子信号，包括细胞增殖、调节细胞凋亡/转移、产生有益代谢物、维持癌症药物敏感性和提高免疫治疗效果。麦特绘谱为本研究提供Q300全定量代谢组学分析服务。

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3. International Journal of Cancer | 前瞻性研究：与结直肠癌风险相关的血液代谢物

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5.Nature Communications | 狄氏副拟杆菌通过调节胆汁酸代谢改善雄性小鼠肝纤维化

6. Nature Metabolism | 肠道粪副拟杆菌增强BCAAs分解代谢预防心血管损伤

7. Protein & Cell | 菌群代谢物甲硫氨酸影响宿主时钟基因表达和活性氧水平