绘谱导读︱2021年7月代谢组学文献精选

一. Cell | 双歧杆菌介导的生命早期免疫系统印记

婴儿出生后的前三个月是建立肠道菌群的关键时期，早期肠道中存在双歧杆菌（ Bifidobacterium ）的新生儿患肠道炎症、自身免疫病的几率更低，但其背后的原因和机制尚不明确。本研究通过对初生婴儿的系统研究发现缺乏双歧杆菌及其母乳寡糖利用基因，与生命早期的系统性炎症和免疫失衡相关，补充婴儿双歧杆菌EVC001可缓解这一问题，并揭示了该菌调节免疫的潜在分子机制。

1．本研究收集婴儿出生后0-1452天不同时间点的血液和粪便样品，发现肠道菌群中缺乏双歧杆菌和母乳寡糖（HMO）利用基因，与生命早期的系统性炎症和免疫失衡相关；

2．未补充双歧杆菌EVC001的婴儿，其初始T细胞倾向于分化为Th2和Th17，与自身免疫疾病的关系密切。补充婴儿双歧杆菌EVC001（表达所有HMO利用基因），能减少母乳喂养婴儿的肠道炎症；

3．对比口服双歧杆菌新生儿的粪便和对照组婴儿的粪便发现，在检测到的564种代谢产物中， 婴儿双歧杆菌显著激活了色胺酸代谢通路（下图），吲哚-3-乳酸（ILA）显著增加了。体外实验表明，ILA与初始T细胞共培养，能够抑制初始T细胞分化为致病性Th2和Th17；

4．进一步研究发现，双歧杆菌EVC001在消化HMO产生的代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）能上调免疫调节因子Galectin-1，从而使Th2和Th17沉默，Galectin-1是双歧杆菌发挥抗炎作用的关键。

双歧杆菌EVC001治疗组和对照组：粪便色氨酸代谢物的比较

Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life. Cell. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.030.

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二. Nature | 热量限制破坏肠道微生物群和定植

节食是一种广泛使用的有效减轻体重的常见医疗干预和生活方式，但节食引起的微生物组变化对宿主病理生理学的影响，仍鲜为人知。Nature发表的一项最新研究通过人体干预研究和小鼠实验揭示了饮食-菌群互作对宿主能量平衡的影响，以及饮食对致病共生菌和有益共生菌的互作平衡的调控作用。

1. 超重/肥胖受试者进行极低热量饮食干预后，有效减轻了体重并改善血糖调控，伴随肠道菌群发生显著而可逆的变化，包括细菌定植量降低、菌群结构和代谢能力改变（下图）；

2. 移植受试者干预后的肠道菌群能使小鼠减轻体重、改善糖稳态，这与饮食热量吸收受损以及艰难梭菌的富集及其毒素表达有关；

3. 饮食干预减弱了菌群对艰难梭菌的定植抵抗，这与粪便中的胆汁酸，包括能抑制艰难梭菌的脱氧胆酸和石胆酸（见下图）水平降低有关。

基于代谢组学研究分析热量限制对定植抗性的影响

Caloric restriction disrupts the microbiota and colonization resistance. Nature. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03663-4.

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三. Diabetes Care | 食用油炸肉对肠道菌群和代谢物的影响

油炸食品摄入与 2 型糖尿病风险之间的关联越来越受到学界关注。有研究表明，混杂因素，例如油炸过程中其他营养素和有害物质的产生，影响了油炸食品与 2 型糖尿病之间的关联。如果这些混杂因素得到严格控制，那么油炸食物的摄入是否以及如何影响 2 型糖尿病的发展仍然在很大程度上是未知的。有报道表明，较高的油炸肉摄入量与人类肠道菌群的多样性较低相关，且会影响肠道菌群的组成和活动。

1. 本研究纳入117 名超重成年人且被随机分为两组：食用4次/周炸肉组（n=59）和限制食用炸肉组（n=58），干预4周，保持食物组和营养成分不变；

2. 检测口服葡萄糖耐量试验 0、30、60 和 120 分钟的葡萄糖和胰岛素浓度，结果显示，与对照组相比，食用炸肉组的胰岛素生成指数(IGI)降低，胰岛素和脂多糖（LPS）的肌肉胰岛素抵抗指数(MIRI)、胰岛素曲线下面积(AUC)、炎症因子TNF-α、IL-10 和 IL-1β 水平均升高；

3. 16S rRNA测序分析结果显示，食用炸肉组的菌群多样性降低，毛螺菌属和Flavonifractor丰度降低，Dialister、Dorea、韦荣球菌属丰度升高；

4. 代谢组学结果显示，3-吲哚丙酸、戊酸、丁酸浓度降低，肉毒碱和甲基戊二酸浓度升高，这些菌群代谢物的变化与IGI 和 MIRI 值以及 LPS、FGF21、TNF-α、IL-1β 和 IL-10 水平的变化显著相关，这表明与葡萄糖稳态、LPS及全身炎症水平显著相关。

The Association of Fried Meat Consumption With the Gut Microbiota and Fecal Metabolites and Its Impact on Glucose Homoeostasis, Intestinal Endotoxin Levels, and Systemic Inflammation: A Randomized Controlled-Feeding Trial. Diabetes Care. 2021. https://doi.org/10.2337/dc21-0099.

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四. Journal for ImmunoTherapy of Cancer | GCH1通过代谢重编程和IDO1上调诱导三阴性乳腺癌免疫抑制

调节性T细胞 (Treg)具有强大的免疫抑制能力，可及时有效地结束免疫反应，防止免疫反应对机体自身造成过度损害。三阴性乳腺癌等癌细胞可以通过代谢重编程，引起大量调节型T淋巴细胞浸润，从而避免被杀伤型T淋巴细胞消灭。本研究试图确定与 TNBC 中 Tregs 浸润相关的癌细胞代谢重编程机制，这将有助于提高免疫治疗效果。

1. 使用复旦大学附属肿瘤医院（n=360）和国际乳腺癌分子分类联盟（n=320）的三阴性乳腺癌样本的RNA测序数据，发现三磷酸鸟苷环化水解酶 1 (GCH1) 表达与 Tregs 浸润呈正相关，高 GCH1 表达与 TNBC 的总体存活率降低相关；

2. 体内和体外实验表明，过表达GCH1则减少 CD8+ T细胞浸润，诱导CD8+ T细胞凋亡，增加PD-1阳性细胞比例，并减少IFN-γ 的产生，表明 CD8+ T细胞的耗竭；

3. 代谢组学结果表明，GCH1 过表达可以重编程色氨酸代谢，导致细胞质中 L-5-羟色氨酸 (5-HTP) 积累、上清液中犬尿氨酸增加和色氨酸减少。随后，5-HTP激活的芳烃受体（AHR）与吲哚胺 2,3-双加氧酶 IDO1的启动子结合，从而增强IDO1 转录；

4. 2,4-二氨基-6-羟基嘧啶 (DAHP) （GCH1 酶活性的选择性抑制剂）可以逆转 GCH1 诱导的免疫抑制并增强PD-1抑制剂的免疫治疗效果，有望成为三阴性乳腺癌免疫代谢治疗的新策略。

GCH1 induces immunosuppression through metabolic reprogramming and IDO1 upregulation in triple-negative breast cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2021. https://doi.org/10.1136/jitc-2021-002383.

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五. Nature Communications | SENP1-Sirt3轴调控记忆T细胞的形成和活性

代谢重编程和线粒体动态变化对于T细胞命运和记忆形成具有关键的调控作用。CD8+效应T（TE）细胞依赖于有氧糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）来支持其增殖，而记忆T（TM）细胞以脂肪酸氧化（FAO）为主，以满足TM长期存活的能量需求，然而，调控T细胞记忆中代谢重编程和线粒体动态变化的机制尚不明确。本研究揭示了在CD8+ T细胞由TE细胞向TM细胞转化过程中，免疫微环境中低糖通过活化AMPK，激活SENP1（类泛素化蛋白酶1）-Sirt3（线粒体主要的去乙酰化酶）轴，促进TM形成和存活的机制。

1. 作者推断TM细胞的线粒体乙酰化模式与效应子不同，检测发现CD8+ TM细胞中的线粒体乙酰化水平显著低于CD8+ TE细胞；进一步研究发现SENP1-Sirt3轴在T细胞记忆形成过程中被激活，促进T细胞记忆形成；

2. 在T细胞记忆形成过程中寻找SENP1-Sirt3激活的上游调控因子，发现葡萄糖限制通过AMPK触发SENP1-Sirt3轴的激活以促进T效应-记忆的分化，果糖-1,6-二磷酸（FBP）抑制记忆T细胞中AMPK-SENP1-Sirt3信号通路；

3. 进一步探讨SENP1-Sirt3轴促进T细胞记忆形成的分子机制，发现SENP1-Sirt3轴可能是促进T细胞存活导致记忆形成的正向信号通路；Sirt3通过去YME1L1的乙酰化修饰，抑制线粒体内膜蛋白OPA1的剪切过程，从而促进T细胞中线粒体的融合与嵴重构，增强线粒体氧化磷酸化代谢；

4. 最后讨论了SENP1-Sirt3通路在TM细胞中的生物学意义，SENP1-Sirt3轴的激活具有增强T细胞效应，提高抗肿瘤免疫治疗效果的潜能。

Glucose limitation activates AMPK coupled SENP1-Sirt3 signalling in mitochondria for T cell memory development.  Nature Communications. 2021.  https://doi.org/10.1038/s41467-021-24619-2.

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六. Cell Metabolism | 益生菌L. casei Zhang 可减缓急性和慢性肾脏疾病

肠道微生物群失衡和肠粘膜屏障受损与肾脏的炎症、氧化应激损伤有关，包括糖尿病肾病、狼疮性肾炎和IgA肾病。益生菌干酪乳杆菌张(L. casei Zhang)已被证明通过调节肠道菌群衍生代谢物的产生来减轻脂多糖诱导的急性肝损伤和胰岛素抵抗，但其对肾病的临床作用尚不清楚。本文开展临床研究揭示了益生菌L.casei Zhang可通过改变短链脂肪酸（SCFAs）和烟酰胺代谢，调节肾小管上皮细胞和巨噬细胞的炎症反应，从而减缓急性和慢性肾脏疾病的进展。

1. 首先探讨了L.casei Zhang对肾脏损伤的影响。给缺血/再灌注（I/R）小鼠损伤前后口服/不口服L.casei Zhang，结果显示，益生菌预处理后血清尿素氮(BUN)和肌酐值降低，肾脏的病理损伤较少，随着时间的延长，急性肾损伤（AKI）和慢性肾纤维化均有所改善；

2. 对小鼠粪便16S rRNA基因测序分析显示，用L.casei Zhang预处理具有改善缺血/再灌注引起的生物失调、肠道炎症和肠粘膜屏障损伤的优越能力；

3. 利用广谱抗生素（ABX）耗尽原始肠道菌群后，L.casei Zhang能改善I/R引起的肠道菌群失调、肠屏障损伤和炎症，代谢组学分析显示其升高有益代谢物SCFAs和烟酰胺，从而减少肾脏巨噬细胞和肾小管上皮细胞的炎症反应，发挥肾脏保护作用；

4. 纳入62例3-5期CKD患者，随机分组到安慰剂或L.casei Zhang组，发现L.casei Zhang组的安全性良好，减缓了3-5期CKD患者的肾脏功能下降。

The probiotic L. casei Zhang slows the progression of acute and chronic kidney disease.  Cell Metabolism. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.014.

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七. Cancers | 代谢组学区分NSCLC亚型的能力取决于疾病阶段和样本类型

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌分型，最常见的组织学亚型是腺癌（ADC）、鳞状细胞肺癌（SCC）和大细胞癌（LCC），对发生在每个亚型中的特征基因突变的诊断常用于区分NSCLC亚型ADC和SCC，占病例的80%。本研究将用代谢组学分析新的生化途径对NSCLC早期进行亚型鉴别，或将对NSCLC具有诊断、预后和治疗潜力。

1. 本研究共纳入99例非小细胞肺癌患者的肺肿瘤组织和相邻对照组织样本，及同一NSCLC个体和慢性阻塞性肺疾病患者（COPD）的血浆样本进行LC-MS代谢组学检测；

2. 鉴定的代谢物主要为氨基酸、脂肪酸、肉碱、溶酶甘油磷脂、鞘磷脂和甘油磷脂，还鉴定了与 N-酰基乙醇胺（NAE）生物合成相关的代谢物，即甘油磷酸-（N-酰基）-乙醇胺（GP-NAE），可将早期 SCC 与 ADC 区分开来，COPD和 NSCLC 患者血浆的分析鉴定到具有癌症特征的代谢物为溶血甘油磷脂、甘油磷脂和鞘磷脂；

3. 研究者观察到NSCLC早期和晚期的代谢谱发生了显著变化，在早期患者中基于组织代谢物的区别更强，而在晚期患者中基于血浆代谢物的区别更强，并首次发现甘油磷酸（N-酰基）乙醇胺可以鉴别早期ADC和SCC组织；

4. NSCLC和COPD患者血浆的差异提示缩醛磷脂是潜在的早期NSCLC血浆生物标志物，同时揭示NSCLC中出现了NAE生化途径的新的显著变化，代谢组学可以成功识别潜在生物标志物和探索NSCLC的机制。

The Ability of Metabolomics to Discriminate Non-Small-Cell Lung Cancer Subtypes Depends on the Stage of the Disease and the Type of Material Studied.  Cancers. 2021.  https://doi.org/10.3390/cancers13133314.

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八. Phytomedicine | 心可舒中丹参和葛根调节大鼠游离脂肪酸积累改善心肌缺血

急性心肌缺血（AMI）是由心肌供氧与冠状动脉供血不平衡引起的，是临床诱发心力衰竭的重要风险因素。由丹参、葛根、三七、木香、山楂五味常用中药组成的心可舒（XKS）临床上已证实对急性心肌缺血有效，且大量研究表明脂肪酸代谢在AMI发病机制中具有重要作用。本文研究XKS中游离脂肪酸（FFAs）与AMI的关系及各味中药对AMI的贡献，将为XKS配伍原则的研究提供依据，靶向代谢组学成为阐明中药作用机制和配伍作用的有力工具。

1. 本研究基于UFLC-MS/MS的靶向代谢组学方法，分析异丙肾上腺素（ISO）诱导的AMI大鼠模型经XKS及XKS减方治疗后血浆和心肌中15种游离脂肪酸的含量，采用心电图、H&E染色、生化分析、免疫印迹等方法研究XKS及其减方剂对AMI的心脏保护作用，并通过相关性分析揭示了FFAs水平与过表达蛋白/生化酶之间的关系；

2. 通过靶向代谢组学发现AMI大鼠的脂肪酸代谢异常，大部分FFAs积累，在血浆和心肌中大多数FFA的浓度发生显著变化，而对照组和AMI 组之间的硬脂酸和山萮酸的浓度相似，FFA 与 AMI 损伤的相关性分析表明，棕榈酸、油酸、亚油酸和花生四烯酸可能是与炎症和凋亡蛋白以及肌酸激酶最相关的FFA；

3. XKS可有效缓解AMI大鼠心肌的病理改变、FFA代谢异常、炎症和细胞凋亡；从 XKS 中去除丹参和葛根导致 AMI心脏保护作用的明显丧失，尤其是 FFA 代谢的调节丧失，XKS的其他三味药也对改善AMI有作用。

Salvia miltiorrhiza and Pueraria lobata, two eminent herbs in Xin-Ke-Shu, ameliorate myocardial ischemia partially by modulating the accumulation of free fatty acids in rats.  Phytomedicine. 2021. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153620.

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九. Cell Metabolism | 吃素吃荤对健康影响与摄入总蛋白有关，与氨基酸组成无关

以植物为基础的饮食模式与心血管代谢健康相关生物标志物的改善和心血管疾病（CVD）、2型糖尿病和全因死亡率的风险降低有关。有研究表明动物蛋白和植物蛋白之间的内在差异可能有助于健康。而植物蛋白和动物蛋白之间的一个明显的潜在差异是氨基酸（AA）组成，部分研究也没有发现由于AA组成差异而导致的健康结果的差异。针对这个争论，本文研究了植物性和动物性饮食中蛋白质或氨基酸的组成对机体的影响。

1. 首先分析美国农业部国家营养数据库收集的数据，发现动物性食品的总蛋白含量和能量百分比更多，并且AA含量更高，而植物性食物的AA变异性更大、更丰富；

2. 将参与者的饮食模式分为：纯素食者、乳蛋素食者和肉食杂食者。分析发现与素食者和杂食者相比，坚持纯素饮食模式的人消耗的蛋白质更少，而碳水化合物的消耗更多，并且消耗的所有AA的量都要少得多。根据总蛋白摄入量对参与者进行分层，发现在不同的饮食模式中AA成分的变化幅度非常小；

3. 随后通过外源添加AA的方式对小鼠进行饮食控制试验。结果发现，饲料蛋白质含量的对心脏代谢健康指标（肝脏重量、空腹血糖、胰岛素等）有显著影响，而AA组成（植物性或动物性）及AA成分相互作用对这些指标均无影响；

4. 由至少15种不同的全天然食物成分组成的天然饮食（蛋白质总量不同）喂养小鼠，也得出了类似的结果。表明不同饮食模式之间的AA组成差异相对较小，植物性饮食模式中总蛋白质摄入量的减少可能是植物性饮食益处的一个原因。

Total protein, not amino acid composition, differs in plant-based versus omnivorous dietary patterns and determines metabolic health effects in mice.  Cell Metabolism. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.011.

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十. Cell Metabolism | 甘油-3-磷酸生物合成再生胞质 NAD+可以缓解线粒体疾病

线粒体疾病是一种以电子传递链(ETC)功能障碍为特征的遗传性疾病。ETC功能障碍或缺氧会导致NADH的持续积累，使胞内NADH/NAD+比值升高，从而抑制依赖NAD+的诸多代谢反应（如糖酵解、脂肪酸氧化等途径）。尤其是糖酵解作为ETC功能障碍后ATP的唯一来源对维持细胞生存极其重要。有研究表明通过补充NAD+前体可以改善小鼠和人类患者的线粒体疾病。因此，寻找NAD+再生通路可为缓解呼吸链损伤带来的代谢危机和治疗线粒体疾病带来曙光。

1. 本研究对基因组中NAD+依赖的代谢酶及其反应系统分析后筛选出8条潜在的NAD+再生通路。根据候选通路在酵母中的保守性，筛选出3条进化上保守的通路。通过实验验证发现在酵母和秀丽隐杆线虫ETC抑制驱动甘油-3-磷酸生物合成（Gro3P合成）以再生NAD+；

2. 在遗传或药理学ETC抑制下，破坏Gro3P合成会抑制酵母增殖，缩短秀丽隐杆线虫的寿命，损害培养物中和异种移植物中癌细胞的生长，并导致小鼠肝脏代谢紊乱；

3. Gro3P shuttle在线粒体复合物 I 抑制下可选择性地再生胞质NAD+；而增强 Gro3P合成促进穿梭活动以恢复复合 I 受损细胞的增殖；

4. 在Ndufs4-/-小鼠（呼吸链复合物 I 缺失模型）神经系统中过表达Gro3P合成酶GPD1，可以激活Gro3P shuttle，显著抑制神经炎症，挽救小鼠运动缺陷，并延长小鼠寿命。

Glycerol-3-phosphate biosynthesis regenerates cytosolic NAD+ to alleviate mitochondrial disease. Cell Metabolism. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.013.

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