绘谱导读︱2021年9月代谢组学文献精选
导读目录
1. Nature丨人类肠道细菌对治疗药物的生物累积
2. Clinical Nutrition丨患有“肠漏症”的老年受试者在富含多酚饮食后肠道屏障、肠道微生物群和血清代谢组之间的相互 影响：MaPLE试验
3. Microbiome丨二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸通过菌群-肠道-器官轴减轻db/db小鼠的高血糖
4. European Heart Journal 丨非靶向代谢组学鉴定琥珀酸盐为主动脉瘤和夹层的生物标记物和治疗靶点
5. PNAS丨代谢组学揭示结核杆菌耐药机制
6. Nature Reviews Molecular Cell Biology丨饮食限制促进健康和长寿的分子机制
7. Cell Metabolism丨药物抑制花生四烯酸脂加氧酶可改善心肌缺血再灌注损伤
8. PNAS丨痴呆症患者的全血代谢组学揭示与疾病相关的代谢物分类
9. Gastroenterology丨高脂饮食通过调节肠道菌群和代谢物促进结直肠癌发生
10. Diabetes Care丨孕期母体二甲双胍治疗对新生儿代谢的影响：来自新生儿代谢筛查的证据
一. Nature丨人类肠道细菌对治疗药物的生物累积
治疗药物会对肠道微生物群产生强烈影响，反之亦然。潜在的药物细菌相互作用可以通过生物转化降低微生物的适应性或改变药物的可利用性。后者对药物活性和疗效有正面或负面影响。洛伐他汀和柳氮磺吡啶等药物通过肠道细菌化学转化为其活性形式，但细菌代谢也可使地高辛等药物失活，甚至如伊立替康引起毒性作用。最近有报道称，超过100个分子被肠道细菌化学修饰，这进一步增加了易感药物的多样性。然而，这些相互作用的机理观点在很大程度上局限于药物的生物转化。
1. 本研究系统地分析了15种人类靶向药物和25种人类肠道细菌代表菌株之间的相互作用。共揭示了70种细菌-药物相互作用，其中29种以前没有报道过。超过一半的新相互作用可归因于生物积累；也就是说，细菌在细胞内储存药物而不对其进行化学修饰，并且在大多数情况下不会影响细菌的生长；
2. 随后通过点击化学、热蛋白质组分析 (TPP)和代谢组学研究了度洛西汀的生物积累的分子基础。TPP揭示了蛋白质中对度洛西汀有结构响应的几种代谢酶。代谢组学分析表明，度洛西汀与多种代谢酶结合并改变相应细菌的代谢物分泌；
3. 当在特定的积累和非积累微生物群落中进行测试时，度洛西汀通过代谢交叉喂养显著改变了群落的组成。因此，人类靶向药物不仅可以通过直接抑制，还可以通过创造交叉喂养机会来调节肠道微生物群落；
4. 最后研究人员使用秀丽隐杆线虫作为模型，系统研究了度洛西汀生物积累对宿主反应的影响。度洛西汀作为一种血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，以浓度依赖性方式调节秀丽隐杆线虫的行为（肌肉运动），而生物积累细菌减弱了秀丽隐杆线虫对度洛西汀的行为反应。
Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria. Nature. 2021 Sep;597(7877):533-538. doi: 10.1038/s41586-021-03891-8.
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二. Clinical Nutrition丨患有“肠漏症”的老年受试者在富含多酚饮食后肠道屏障、肠道微生物群和血清代谢组之间的相互影响：MaPLE试验
肠道通透性 (IP) 增加也称为肠漏症，已被认为可能导致炎症老化和多种肠道疾病。据报道，年龄是IP改变的独立危险因素，一些研究表明50岁以上IP增加。此外，肠道微生物群（GM）是IP的另一个调节因子，参与肠上皮细胞的修复和维持紧密连接的完整性。大量食用水果、蔬菜和其他植物性食物可提供膳食纤维和多酚，这可能有助于抵消衰老造成的 IP 损伤。MaPLE试验发现8周富含多酚(PR)的饮食包括每天3份的PR食物（如可可、绿茶和浆果）导致受肠漏影响的老年受试者的IP标记物连蛋白（zonulin）显著减少。本工作旨在研究MaPLE试验中血清代谢组的变化，进一步描述膳食多酚、GM和肠道屏障之间复杂的相互作用。
1. 对PR-饮食干预的51名参与者（≥60 岁）血清样本进行UHPLC-MS/MS半定量代谢组学分析，10种代谢物与PR饮食干预对血清成分的影响显著相关。其中，血清中多酚相关的儿茶酚硫酸盐（CAT-S）、马尿酸（HA）、2-甲基邻苯三酚硫酸盐（2-MePyr-S）和羟基苯丙酸硫酸盐（HPPA-S）增加；与甲基黄嘌呤摄入量相关的血清代谢物也增加；
2. 收集粪便样本进行GM的16S rRNA分析，关联分析结果显示血浆代谢物与GM分类群的特定变化之间存在显著相关性，可可或绿茶中提取的可可碱和甲基黄嘌呤与产丁酸盐的细菌（order Clostridiales和the genera Roseburia, Butyricicoccus和Faecalibacterium）呈正相关，与zonulin呈负相关。多酚代谢物HPPA-S、2-MePyr-S和CAT-S与Butyricicoccus直接相关，而HPPA-S和2-MePyr-S与Methanobrevibacter呈负相关；
3. 多组学网络分析表明，PR饮食期间参与者的年龄、zonulin的基线水平和及肠道菌群家族Porphyromonadaceae和Coriobacteriaceae的相对丰度的变化是推动PR饮食对zonulin影响的主要因素。
Crosstalk among intestinal barrier, gut microbiota and serum metabolome after a polyphenol-rich diet in older subjects with “leaky gut”: The MaPLE trial. Clinical Nutrition. 2021 Sep 9;40(10):5288-5297. doi: 10.1016/j.clnu.2021.08.027.
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三. Microbiome丨二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸通过菌群-肠道-器官轴减轻db/db小鼠的高血糖
二十碳五烯酸 (Eicosapentaenoic acid，EPA) 和二十二碳六烯酸 (docosahexaenoic acid，DHA) 可应用于预防代谢紊乱的发生，但二者在治疗高血糖中的作用以及糖尿病背景下肠道菌群和代谢作用机制仍不清楚。本研究探讨DHA和EPA通过干预肠道菌群及其代谢物水平，改善高血糖和胰岛素抵抗的作用机制，为治疗糖尿病提供了新途径。
1. EPA和DHA可改善糖尿病表型。补充DHA和EPA可降低小鼠的高血糖和胰岛素抵抗状态，且对体重无影响，EPA的改善作用相比DHA更为明显；
2. DHA和EPA改变了肠道微生物组。补充DHA/EPA可降低含有脂多糖的肠杆菌科细菌丰度，增加了与谷氨酸水平呈负相关的Coriobacteriaceae科、与胆汁酸产生相关的Barnesiella等菌属，益生菌如双歧杆菌属和乳杆菌属，以及产短链脂肪酸细菌在内的菌群丰度；
3. 利用代谢组学技术发现DHA/EPA干预后小鼠谷氨酸、胆汁酸、丙酸、丁酸和脂多糖等代谢产物的水平均发生改变，由此产生抑制代谢紊乱效果，表现为减轻β细胞凋亡，抑制肝脏糖异生，促进GLP-1的分泌、白色脂肪米色化和胰岛素信号通路的上调。相比DHA，EPA干预的保护作用更为明显；
4. 为了确定上述作用是否由肠道菌群和代谢物介导，研究者通过DHA/EPA干预体外菌群培养模拟DHA/EPA对葡萄糖稳态的改善作用以及体内肠道代谢物的变化。发现DHA/EPA处理可抑制大肠杆菌的生长，同时促进Coriobacterium glomerans菌群的生长，证明了DHA/EPA对特定肠道微生物群调节作用的因果效应。
Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids attenuate hyperglycemia through the microbiome-gut-organs axis in db/db mice. Microbiome. 2021. Doi:10.1186/s40168-021-01126-6.
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四. European Heart Journal丨非靶向代谢组学鉴定琥珀酸盐为主动脉瘤和夹层的生物标记物和治疗靶点
急性主动脉夹层（Acute Aortic dissection, AAD）是目前尚无有效治疗的高死亡率心血管疾病。巨噬细胞在其发生发展中起重要作用，琥珀酸可引起巨噬细胞的炎症变化。本研究发现琥珀酸可以作为AAD诊断和进展的新型生物标志物，抑制巨噬细胞内琥珀酸生成通路p38α-CREB-OGDH轴，为AAD的治疗提供新的靶点。
1. 通过非靶向代谢组学分析发现，在AAD患者血浆中琥珀酸水平明显升高，并且进一步在独立的AAD患者以及健康对照人群中通过靶向代谢组学确认琥珀酸的水平明显升高；同时结合临床证明琥珀酸可以作为诊断AAD的新型生物标志物；
2. 为了进一步确认琥珀酸是否参与到AAD的进展，研究者在小鼠饮用水中添加1.5%的琥珀酸，明显加重实验诱导的AAD。琥珀酸组小鼠出现死亡率增加和血管壁炎症水平升高等现象；
3. α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）是三羧酸循环的限速酶，结果发现通过对α-酮戊二酸的脱羧作用，调控琥珀酸的生成。敲低或者抑制OGDH可以降低琥珀酸水平并且抑制巨噬细胞炎症反应。敲低调控OGDH表达的转录因子CREB可减少巨噬细胞中OGDH的表达，还可以降低巨噬细胞的炎症因子的分泌；
4. 研究团队还发现敲除p38α可以明显降低CREB的磷酸化水平、抑制巨噬细胞中OGDH的表达，琥珀酸含量下降，炎症因子表达减少。髓系特异性敲除p38α可以减轻小鼠AAD的进展，降低AAD的发病率、缓解血管扩张、降低血管炎症等。最后在p38α髓系特异性敲除小鼠中使用琥珀酸干预，发现其可以逆转由p38α敲除引起的AAD的减轻。
Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection. European Heart Journal. 2021 ehab605. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab605.
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五. PNAS丨代谢组学揭示结核杆菌耐药机制
结核病(TB)对人类健康造成重大威胁，结核杆菌(Mtb)感染难以治疗，因为Mtb生命周期的大部分时间都处于非复制(NR)状态，使其对抗生素作用具有高度耐受性并且可以变异形成抗药性(DR)，因此现有的常规TB治疗无效，亟需一种能够杀死NR Mtb的新策略。越来越多的证据表明，重复暴露于亚致死剂量的抗生素会提高Mtb的药物耐受水平，这意味着NR Mtb是通过适应性代谢重塑形成的。本研究通过缺氧体外构建NR Mtb模型，利用同位素代谢组学方法揭示了NR状态下的Mtb耐药机制，并提出可能的代谢调节策略以治疗TB。
1. 在缺氧环境下培养Mtb并用抗结核药物处理6天后发现，Mtb生长停滞并获得高药物耐受能力，代谢组学分析表明，NR Mtb的生长停滞和药物耐受性与缺氧诱导的代谢重塑直接或间接相关；
2. 为了解导致NR Mtb生长停滞和药物耐受性的特定代谢物，利用代谢组学发现缺氧状态下，磷酸烯醇式丙酮酸（PEP，连接糖酵解GL和TCA循环的中间产物）和α酮戊二酸（αKG）被大量消耗；进一步为NR Mtb补充PEP，结果表明缺氧条件下NR Mtb表型的至少部分因为PEP消耗；
3. 低氧Mtb的代谢组学特征显示，PEP生物合成中GL-碳通量被阻止导致Glc-P和FBP的积累；进一步分析表明，由于PEP的消耗，使Mtb复制涉及的多个关键代谢网络在功能上被下调，从而导致NR Mtb的形成；
4. 缺氧Mtb的PEP消耗的部分原因是由于PckA（PEP羧基酶）的催化消耗并伴随着糖异生碳通量的下调，补充PEP有助于恢复代谢网络，从而防止Mtb进入NR状态。缺氧Mtb中PEP的缺乏影响TCA循环重构、NADH生物合成和琥珀酸分泌，所有这些都与缺氧Mtb膜生物能重构、抗生素摄取减少和药物耐受性有关。
Phosphoenolpyruvate depletion mediates both growth arrest and drug tolerance of Mycobacterium tuberculosis in hypoxia. PNAS. 2021. https://doi.org/10.1073/pnas.2105800118.
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六. Nature Reviews Molecular Cell Biology丨饮食限制促进健康和长寿的分子机制
饮食限制（DR）和充足的营养是不同物种延缓衰老和延长健康寿命的金标准。本文讨论了DR对这些哺乳动物模式生物的影响，并且大量数据表明，DR导致多种人类衰老相关疾病的生理、代谢和分子变化是相同的。进一步讨论了不同形式的禁食、蛋白质限制和蛋氨酸和支链氨基酸水平的特异性降低如何选择性地影响AKT、FOXO、mTOR、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、AMP活化蛋白激酶(AMPK)和成纤维细胞生长因子21(FGF21)的活性，这些都是促进健康长寿最重要的营养感知老年保护信号通路的关键组成部分。
1. 饮食限制的特征：由DR引起的生物适应对啮齿动物、非人类灵长类动物和人类的衰老相关疾病具有保护作用，包括预防肥胖和糖尿病、心血管疾病、癌症、肾脏疾病、自身免疫性和炎症性疾病以及癌症，从而延长健康寿命；
2. 饮食限制涉及的分子途径：DR导致多数常量营养素的消耗减少，包括碳水化合物和合成蛋白质的特定氨基酸，总的来说，饮食限制诱导修复和循环途径，包括自噬、线粒体自噬、DNA修复和氧化防御，并增强干细胞功能。因此，细胞衰老被下调，蛋白质内稳态得到改善。这些对细胞和组织功能的积极影响一起有助于延长寿命和健康寿命；
3.禁食对酮体产生和生存的物种特异性影响：小鼠和人类对禁食的生物学适应具有显著差异。由于它们的高能量代谢，大多数老鼠在禁食48-60小时后饿死。相比之下，即使是瘦削的男性和女性在死亡之前能够进行57-73天的仅饮水禁食，一些严重肥胖的人可以禁食1年以上。同样，啮齿动物的血清酮水平在禁食约4-7小时后升高，24小时后达到峰值，而在人类中，酮体水平通常在禁食18-24小时后开始升高，直到2周才达到峰值。
Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00411-4.
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七. Cell Metabolism丨药物抑制花生四烯酸脂加氧酶可改善心肌缺血再灌注损伤
血运重建术是目前治疗急性心肌梗死 (MI) 的主要方式，但血运重建过程也可能诱发心肌细胞死亡和由于缺血再灌注 (IR) 损伤对心肌的永久性结构损伤，临床亟需IR损伤的药物干预手段，因此参与再灌注损伤的分子和细胞机制研究尤为关键，调研推断代谢紊乱可能是IR损伤的关键因素，武汉大学李红良团队通过临床样本代谢组学和系统功能学验证揭示了ALOX12是MIR后心脏中一种新型的AMPK上游调节因子，将是MIR损伤的潜在治疗靶点。
1. 分别收集在经皮冠状动脉介入(PCI)手术前和术后19对患者、小鼠、巴马猪、恒河猴心脏缺血再灌注损伤模型的血浆样本进行代谢组学研究，确定了血运重建后花生四烯酸 12-脂肪氧化酶 (ALOX12) 依赖性 12-羟基二十碳三烯酸(12- HETE)的显著积累；
2. ALOX12可加重小鼠心肌缺血再灌注损伤和重构，靶向抑制AlOX12的药理作用可显著减少小鼠、猪和猴子的MIR损伤和重塑，而AlOX12过表达会加剧MIR损伤；
3. ALOX12不仅促进心肌细胞的酶活性和12-HETE的产生，还通过NEDD4介导的TGF-β-激酶1（TAK1）的直接相互作用抑制AMPK的活性，ALOX12通过产生12-HETE和抑制AMPK信号通路导致MIR损伤；
4. 小分子药物ML355能强烈诱导TAK1表达激活AMPK，且能消除ALOX12-NEDD4-TAK1 信号复合物的相互作用，这种在缺血和再灌注时激活ALOX12-12-HETE 轴的器官特异性模式提示通过在再灌注过程中阻断 ALOX12 来进行 PPCI 手术的靶向治疗非常可行，在器官移植中优选缺血前施用 ALOX12 抑制剂或可用于高梗塞风险的个体。
Pharmacological inhibition of arachidonate 12-lipoxygenase ameliorates myocardial ischemiareperfusion injury in multiple species. Cell Metabolism. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.014.
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八. PNAS丨痴呆症患者的全血代谢组学揭示与疾病相关的代谢物分类
痴呆症（阿尔兹海默）是一种以记忆力、思维能力、行为能力和日常活动能力下降为特征的进展缓慢且不可逆转的认知功能障碍性疾病，常发生于65岁以上人群，约6%的老年人患有该病。该病是由神经元损害引起的，但目前临床治疗药物缺乏和发病机制不明亟待深入研究。本研究基于LC-MS非靶向代谢组学对痴呆患者和健康老年人全血中的小分子代谢物进行研究，该结果使痴呆症的分子诊断成为可能。
1. 采集痴呆症患者、健康老年人(HE)和健康青年(HY)受试者各8例血液样本进行LC-MS非靶向检测，鉴定了14个亚组共124个代谢物，33个代谢物在痴呆患者和HE组之间存在显著差异；
2. 相关性分析将33个代谢物分为5组（A-E），7种 A 代谢物如喹啉酸、犬尿氨酸和硫酸吲哚酚在痴呆患者增加，它们在中枢神经系统 (CNS) 中充当神经毒素，其余 26 种化合物（B 到 E）如麦角硫氨酸(ET)、S-甲基-麦角硫氨酸等在痴呆症患者减少，可能导致痴呆症大脑失去支持或保护，或可通过抑制A化合物或在患者中补充B-E化合物来干预这类认知障碍疾病；
3. 本研究确定了33个与痴呆症相关的标志物，通过主成分分析(PCA)、Pearson’s相关性和热图分析验证并证实这些标志物实际上参与了痴呆症的发展，进一步的研究将为其作为诊断工具提供更多证据。
Whole-blood metabolomics of dementia patients reveal classes of disease-linked metabolites. PNAS. 2021. https://doi.org/10.1073/pnas.2022857118.
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九. Gastroenterology丨高脂饮食通过调节肠道菌群和代谢物促进结直肠癌发生
结直肠癌 (CRC) 是全球第三大最常见和致命的癌症。膳食脂肪摄入过多与 CRC 风险增加密切相关。然而膳食脂肪摄入与 CRC 发展之间的潜在机制仍不清楚。本文探究了高脂肪饮食 (HFD) 通过调节肠道微生物群和代谢物在驱动 CRC 中的作用。这些发现为靶向肠道菌群及其代谢物来预防和治疗高脂饮食相关的大肠癌，提供了新思路。
1. 对结直肠癌（CRC）诱导模型——氧化偶氮甲烷诱导 (AOM) 模型小鼠和结直肠癌癌前病变小鼠模型——Apcmin/+模型小鼠，分别用HFD或对照饮食 (CD) 喂给同窝小鼠，且设置有和无抗生素处理。结果显示，与CD喂养小鼠相比，高脂饮食（HFD）均能促进CRC发展，抗生素处理组则消除肠道菌群，并减弱了HFD喂养小鼠的结肠肿瘤形成。提示HFD促进CRC发展依赖于肠道菌群；
2. 进行宏基因组测序结果显示，与CD喂养小鼠相比，高脂饮食（HFD）导致肠道菌群组成发生显著改变，包括Alistipes菌属的2种潜在致病菌富集、有益的狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)降低；
3. 利用高效液相色谱-质谱平台进行代谢组学检测，结果显示，与CD喂养小鼠相比，高脂饮食（HFD）导致肠道代谢物改变，溶血磷脂酸 (LPA)升高、有益代谢物去甲二氢愈创木酸（NDGA）和神经酸降低，这被证实可促进 CRC 细胞增殖和损害细胞连接；
4. HFD小鼠的粪菌移植则促进促进无菌小鼠的结肠细胞增殖和促癌基因表达、损伤肠屏障功能；HFD通过改变菌群组成和代谢物、损伤肠屏障功能进而驱动CRC。
High-Fat Diet Promotes Colorectal Tumorigenesis through Modulating Gut Microbiota and Metabolites. Gastroenterology. 2021. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.08.041.
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十. Diabetes Care丨孕期母体二甲双胍治疗对新生儿代谢的影响：来自新生儿代谢筛查的证据
对于孕期有高血糖症状的女性是否可以使用二甲双胍目前仍存在争议。本研究探讨了母亲糖尿病和二甲双胍治疗对妊娠期高血糖母亲所生婴儿代谢新生儿筛查（NBS）结果的影响，确定了新生儿代谢的细微（非病理性）变化，可作为胎儿二甲双胍暴露的生物标志物。
1. 纳入574名孕期接受二甲双胍治疗的孕妇、952名接受饮食干预的糖尿病孕妇以及979名健康对照孕妇，对婴儿干血斑样本进行检测；使用质谱法检测新生儿筛查计划（出生后 24-72 小时的干燥婴儿血斑样本）对25 种常规研究分析物的结果，并使用非参数方法和每种分析物的中位数比较二甲双胍暴露婴儿和对照婴儿的数据；
2. 相比于其他两组，暴露于二甲双胍的婴儿的胎龄较短（266 ± 7 天与 272 ± 10 天与 274 ± 9 天）（P < 0.001）和较低的出生体重（3.28 ± 0.51 与 3.29 ± 0.49 ± 0.52 与 3.43 公斤 ± 0.43 公斤）；
3. 与正常对照组相比，与正常对照组相比，二甲双胍暴露组的短链、中链和一长链酰基肉碱（十四烷酰基肉碱 [C14]）浓度更高；与饮食治疗组相比，二甲双胍暴露组的丁酰肉碱 (C4)、异戊酰肉碱 (C5) 和戊二酰肉碱 (C5D) 升高；
4. 没有证据表明暴露于二甲双胍组的婴儿存在维生素B12缺乏（低蛋氨酸和升高的丙酰肉碱 [C3]）症，所有结果均在正常人群范围内。
Effect of Maternal Metformin Treatment in Pregnancy on Neonatal Metabolism: Evidence From Newborn Metabolic Screening. Diabetes Care. 2021. https://doi.org/10.2337/dc21-0327.
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