Nat Commun | 动物双歧杆菌乳亚种BL-99可改善功能性消化不良：一项随机安慰剂对照临床试验

功能性消化不良（FD）是一种常见的慢性胃肠道疾病，全球患病率约为21%，其复发性和长期性的症状导致患者生活质量差和医疗费用高，目前迫切需要开发一种长期有效的针对FD的治疗方法。分离自健康婴儿粪便的动物双歧杆菌乳亚种BL-99（GenBank登录号：OP748915）可减轻骨质疏松和结肠炎小鼠的肠道炎症。此外，益生菌在体内定植的能力表明它们的有益作用可能是持续的，有望长期缓解消化道症状。

这项临床试验将200例FD患者随机均分4组, 这4组具有相似的基线特征，分别为安慰剂组（麦芽糊精，2g/天）、阳性对照组（雷贝拉唑，10mg/d）、BL-99低剂量（1×10¹⁰CFU/day）和高剂量（5×10¹⁰CFU/day），主要观察指标为治疗8周后FD评分的临床缓解率（CRR）。研究结果表明，BL-99高剂量组CRR （90.0%）显著高于安慰剂组（58.0%）、阳性对照组（70.0%）和BL-99 - low组（74.0%），这种疗效在治疗结束后持续2周，但在治疗结束后8周全部消失。

图1. 临床试验设计

图2. 基于意向治疗（ITT）集的所有参与者（男性和女性）的临床缓解率

采用酶联免疫吸附实验（ELISA）测定FD患者血清指标，包括胃泌素17 （G17）、胃蛋白酶原I（PGI）和胃蛋白酶原II（PGII）。经过8周干预治疗后，BL-99高剂量组的G17水平显著高于其他三组，而在治疗结束后两周无显著差异。

图3. FD患者血清指标变化

通过对FD患者粪便样本进行宏基因组检测发现，经过8周治疗后，BL-99高剂量组的肠道微生物组成变化最显著，其拟杆菌门丰度降低，厚壁菌门丰度增加。BL-99干预使两种产SCFA菌（普拉梭菌和肠罗斯氏菌）和两种产乳酸菌（瘤胃乳杆菌和唾液乳杆菌）的丰度显著增加，并且使SCFA合成酶丰度显著上调。

图3. FD患者肠道微生物组成分析

通过非靶向以及SCFA靶向代谢组学检测发现，BL-99高剂量组FD患者的粪便和血清中三种SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）的丰度显著上调。并且采用随机森林模型评估发现肠道菌群显著影响粪便和血清中乙酸、丙酸和丁酸的浓度。

图4. FD患者粪便及血清代谢物组成变化

通过向SD大鼠颈动脉内分别持续灌注乙酸和丁酸，并在0、15、30、45 min测定血清胃泌素水平，结果表明：8 μmol/(kg-min)乙酸、20 μmol/(kg-min)乙酸和1 μmol/(kg-min)丁酸灌注后均可提高血清胃泌素水平。

图5. SCFA输注对血清胃泌素的影响

本临床试验表明，BL-99在治疗功能性消化不良方面表现出良好的疗效。治疗8周后，BL99组FD评分的CRR显著高于安慰剂组和阳性药物组。BL-99促进了粪便和血清中SCFA水平的升高。此外，SCFA输注实验证实了SCFA与胃泌素之间的相关性。因此，BL-99可能通过改善肠道菌群组成和SCFA的产生来影响胃泌素的产生，从而缓解FD症状。

参考文献

Zhang Q et al. Efficacy of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL-99 in the treatment of functional dyspepsia: a randomized placebo-controlled clinical trial. Nat Commun. 2023

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