绘谱导读 | 用“魔法打败魔法”--高尿酸有望被马尿酸治愈，烟酸代谢物有危险今后补充VB要慎重「202403」

Nature Medicine | 烟酸的一种末端代谢物可促进血管炎症，并导致心血管疾病风险

心血管疾病（CVD）是全球范围内发病率和死亡率的主要影响因素，烟酸是主食中必需的微量营养素，但其在心血管疾病中的作用尚不清楚。但只有一部分可归因于已确定的危险因素。本研究揭示了烟酸的最终代谢物N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺（4PY）与CVD残余风险的关系，为提出了4PY和主要心血管不良事件（MACE）之间临床关联背后的炎性依赖性机制提供了新的见解。

● 1. 在纳入1162例受试者构成的前瞻性发现队列中，通过非靶向代谢组学研究分析发现，烟酸的最终代谢物N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺（2PY）和4PY与MACE风险相关。随后在两个不同的验证队列（n=2331；n=832）中靶向定量2PY和4PY水平，并通过Kaplan-Meier和Cox比例风险回归分析证实了2PY和4PY的循环水平与CVD残余风险有关。

● 2. 使用全基因组关联研究（GWAS）方法结合荟萃分析检测2PY和4PY的遗传决定因素，发现2PY（rs10496731）和4PY（rs6430553）的主要变异都位于ACMSD（氨基羧基粘康酸半醛脱羧酶，ACMSD (ACMS脱羧酶；EC 4.1.1.45)可以将ACMS转化为良性分解代谢物，从而防止ACMS中喹啉酸盐的积累）基因内。敲除Acmsd显著增加了小鼠体内2PY和4PY的血清水平，验证了ACMSD在小鼠和人类的2PY和4PY代谢中发挥了作用。

● 3. 使用全表型组关联分析（PheWAS）方法进行分析，发现与2PY和4PY水平显著相关联的基因变异rs10496731与可溶性血管粘附分子1（VCAM-1）水平有关。随后通过一系列的体内外功能实验验证发现，4PY能诱导VCAM-1表达和白细胞粘附至血管内皮，即可能通过炎症途径与MACE风险的发病机制相关。

参考文献

Ferrell M, Wang Z, Anderson JT, et al. A terminal metabolite of niacin promotes vascular inflammation and contributes to cardiovascular disease risk. Nature Medicine. 2024

Cell Host Microbe | 肠道微生物-胆汁酸轴在阿司匹林介导的损伤下促进肠道内稳态

阿司匹林因其镇痛、抗血小板和潜在的抗肿瘤效果而成为最常用的药物之一，但其诱发的胃肠道损伤备受关注。已有研究表明阿司匹林可调节肠道微生物群及相关代谢产物，但其对肠道稳态的影响仍不清楚。本研究创新性地报道了阿司匹林可通过抑制肠道微生物—金氏拟杆菌（P. goldsteinii）的生长及减少其代谢物7-酮石胆酸（7-keto-LCA）产生，后者可以来改善阿司匹林诱发的肠损伤。

● 1. 基于23名受试者的宏基因组测序分析发现，口服阿司匹林可减少肠道P. goldsteinii丰度。随后建立小鼠模型，结合抗生素处理、无菌小鼠、粪菌移植及肠屏障指标、透射电子显微镜检测证明，阿司匹林可能通过诱导肠道生态失调及抑制P. goldsteinii而损害肠道屏障功能。

● 2. 体外培养P. goldsteinii，通过非靶向代谢组学分析显示，经阿司匹林处理后，肠道胆汁酸代谢产物7-酮石胆酸（7-keto-LCA）水平显著下调，而P. goldsteinii定殖可逆转该现象。构建金氏拟杆菌突变株（PGDhdhA），发现P. goldsteini通过hdhA基因（所编码的7-a-HSDH能够将CDCA转化为7-keto-LCA和UDCA）产生7-keto-LCA。

● 3. 基于小鼠体内验证实验表明7-keto-LCA可通过抑制肠道胆汁酸受体FXR的信号传导，促进肠道上皮修复。对经过胆汁酸处理的肠道器官样体进行RNA测序，发现7-keto-LCA有助于Wnt信号传导，从而促进肠道干细胞的自我更新，改善阿司匹林诱发的肠损伤。

参考文献

Li T, Ding N, Guo H, et ai. A gut microbiota-bile acid axis promotes intestinal homeostasis upon aspirin-mediated damage. Cell Host Microbe. 2024

Nature Aging | 利用电子健康记录和知识网络进行阿尔茨海默病预测和性别特异性生物学洞察

阿尔茨海默氏症（AD）是65岁以后最常见的痴呆症，其标志性的记忆丧失和其他认知症状对患者和护理人员来说都是昂贵和繁重的，早期预测AD发病风险可以有助于在发生不可逆转的疾病进展之前进行干预。利用加州大学旧金山分校（UCSF）的电子健康记录（EHR）结合知识网络（如SPOKE）能够实现以下三点：(1) AD发病预测；(2)生物学假说的优先次序；(3)性别二态化的语境化。本研究展示了如何有效利用临床数据进行早期AD预测以及个性化生物学假设的识别。

● 1. 从UCSF包含超过500万人的EHR数据库中，基于能获得诊断前至少7年的纵向数据，筛选出749名AD患者和250545名无痴呆对照组，其中30%用于模型评价，70%用于模型训练。

● 2. 基于AD发病前7年到1天时间点的临床进行随机森林（RF）模型预测，受试者工作特征曲线下的平均面积（AUROC）为 0.72（7 年前）至 0.81（1 天前），并且增加人口统计学等相关特征可进一步提高模型性能，AUROC提升至0.86-0.90。

● 3. 运用匹配队列模型识别了重要的AD预测因子，包括健忘症和认知问题、高血脂、头晕、白内障、充血性心力衰竭、骨关节炎等，其中高血脂和充血性心衰在全阶段均有重要的预测能力。

● 4. 通过性别特异性的模型训练发现，高血压、高胆固醇和维生素D缺乏在内的几个因素对男性和女性都有预测作用。在女性模型中重要特征是感觉器官和肌肉骨骼，而在男性模型中重要特征是心血管循环系统和消化系统。

● 5. 通过SPOKE知识网络突显了多个重要预测因子与AD之间共享的基因，例如APOE、ACTB、IL6和INS。基因共定位分析支持在APOE位点的高脂血症与AD之间的关联，并且在MS4A6A附近的位点发现了骨质疏松症与女性AD患者更强烈紧密的关联。

参考文献

Tang AS, et al. Leveraging electronic health records and knowledge networks for Alzheimer''s disease prediction and sex-specific biological insights. Nat Aging. 2024

Cell Metabolism | 肠道菌群衍生代谢物二甲基丁酰基肉碱通过结合和激活整合素α2β1加剧血栓形成

血栓形成是主要不良心血管事件（MACEs)导致死亡和残疾的主要原因。许多病理状况，如COVID-19和代谢紊乱，可导致血栓形成风险增加，然而，潜在的机制仍然知之甚少。本研究表明二甲基丁酰基肉碱（2MBC）作为一种肠道菌群代谢物，将肠道微生物群失调与血栓形成风险升高联系起来，为血栓形成提供了机制和潜在的治疗策略。

● 1. 通过对新冠人群研究队列的粪便样本进行非靶向代谢组学分析发现，酰基肉碱(2MBC、IBC和HXC)与COVID-19患者的高血栓形成风险相关。并且通过多种血栓形成小鼠模型及血小板功能实验，证明了2MBC可以增强血小板高反应性和血栓形成。

● 2. 通过磷酸化蛋白质组学分析发现，差异磷酸化蛋白在血小板活化途径中富集，富集分析排名靠前的通路包括由血小板膜受体（整合素α2β1、P2Y1和GPIb-IX-V）介导的下游信号通路。

● 3. 通过禁食/摄食、体外粪菌发酵、清除肠道细菌和粪菌移植等方法证明2MBC可以以肠道微生物依赖的方式产生，而血浆中的2MBC积累及其加重血栓形成加重作用在抗生素诱导的微生物耗尽耗竭后得到很大程度的改善。

参考文献

Huang K, et al. Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1. Cell Metab. 2024

Cell Metabolism | SLC25A51解锁线粒体NAD⁺/NADH比例，控制AML细胞增殖

在肿瘤发生过程中，某些类型的癌细胞会表现出对线粒体氧化代谢的高度依赖，以维持其侵袭性增殖能力。在难治性AML（急性髓系白血病）中，高增殖的癌细胞对细胞内氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的需求非常重要。研究发现，全细胞NAD⁺对于难治性AML细胞产生耐药性至关重要。本研究证明了AML细胞通过上调线粒体NAD⁺转运蛋白SLC25A51支持线粒体中NAD⁺/NADH比例以获得增殖优势，提示了SLC25A51可作为AML的潜在治疗靶点。

● 1. 利用AML患者细胞的转录组学数据评估了SLC25A51的相对表达，结果发现，显示与健康成人骨髓造血干细胞相比，SLC25A51在白血病细胞中的表达显著升高，且SLC25A51的表达与较差的患者预后显著相关。通过GSEA富集分析进一步发现，线粒体氧化过程  (氧化磷酸化和脂肪酸氧化) 相关的基因集在 SLC25A51 高表达的 AML 患者中富集。

● 2. 通过免疫荧光检测，发现SLC25A51表达下调使小鼠肿瘤负荷显著降低，骨髓白血病母细胞的比例也出现了显著下降。进一步研究还发现，在U937细胞中，SLC25A51的缺失导致线粒体NAD⁺/NADH比值的降低和泛醇的特异性损失。

● 3. 用[U-¹³C，U-¹⁵N]-谷氨酰胺标记增殖的U937细胞，通过代谢流分析发现，SLC25A51在维持充分的谷氨酰胺溶解作用方面起着重要作用。通过降低M+4标记的TCA中间体和M+3标记的α-酮戊二酸盐水平观察到SLC25A51在维持氧化性TCA通量方面起着关键作用。相比之下，M+5标记的柠檬酸盐水平增加。通过[U-¹³C]-标记葡萄糖代谢流进一步研究发现，柠檬酸M+3/丙酮酸M+3和柠檬酸盐M+2/丙酮酸盐M+3的比值随着SLC25A51的耗尽而显著降低。

参考文献

Lu MJ, Busquets J, Impedovo V, et al. SLC25A51 decouples the mitochondrial NAD+/NADH ratio to control proliferation of AML cells. Cell Metab. 2024

Cell Host&Microbe | 肠菌代谢物马尿酸促进肠道尿酸排泄，缓解高尿酸血症

高尿酸血症可诱发炎症性关节炎，加速肾脏和心血管疾病的进展，已成为第二常见的代谢性疾病。肠道微生物群通过不明确某些的机制与高尿酸血症的发展有关，但具体涉及的物种及其确切作用尚不清楚。本研究综合宏基因组学和代谢组学分析发现，马尿酸是介导A.indistinctus降酸作用的关键微生物效应因子。从机制上说，A.indistinctus衍生产生的马尿酸增强了过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）与ATP结合亚家族G成员2 （ABCG2）启动子的结合，从而促进肠道尿酸排泄，为高尿酸血症早期防治提供了新思路。

● 1. 通过宏基因组测序分析，Blautia、Collinsella和Turicibacter属的一些物种与肥胖和糖尿病有关，它们与UA（尿酸）呈强正相关，而Alistipes、Roseburia、Parabacteroides和Clostridium属的分类群是短链脂肪酸的生产者，它们与UA呈负相关，但只有B.hansenii和A. indeinctus与高尿酸血症和UA相关。

● 2. 通过代谢组学分析发现，包括核苷酸和核苷酸代谢、SCFAs、前体代谢物和能量产生相关代谢物均与A. indistinctus相关，且负责乳酸分解代谢的代谢通路（P124-PWY）与A. indistinctus呈负相关。在这些潜在的效应物中，只有马尿酸表现出A. indistinctus对尿酸降低的介导作用。

● 3. 进一步研究分析发现只有PPARγ在A. indistinctus和马尿酸的作用下表现出显著的增加，此外，马尿酸培养促进PPARγ在Caco-2细胞中以剂量依赖的方式从细胞质转移到细胞核，支持上调PPARγ是负责激活ABCG2介导的肠道尿酸排泄的关键调节剂因子。

参考文献

Xu YX, Liu LD, Zhu JY, et al. Alistipes indistinctus-derived hippuric acid promotes intestinal urate excretion to alleviate hyperuricemia. Cell Host Microbe. 2024

J.Transl. Med | 膳食硫氨基酸限制：超重与肥胖人群的转化随机对照试验研究

含硫氨基酸(SAA)，包括蛋氨酸和半胱氨酸，是这两种必需和半必需的含硫氨基酸(SAA)，与多种代谢疾病和肥胖发展的风险密切相关。先前动物实验已显示膳食硫氨基酸限制（SAAR）有助于改善代谢健康，但在人类中的研究较少。因此，本研究通过对临床样本进行代谢组学和体重相关指标分析，表明发现SAAR导致体重减轻和代谢标志物的变化，这为未来研究SAAR在人类代谢疾病中的治疗潜力提供了基础。

● 1. 59名超重或肥胖的受试者（73%为女性）被随机分配到低硫氨基酸（约2克/天，SAAR组）和高硫氨基酸（约5.6克/天，对照组）的8周植物性膳食干预中。结果表明：SAAR组与对照组相比，体重和体脂百分比显著下降，但静息代谢率两组保持相似，能量消耗效率提高。

● 2.靶向代谢组学分析表明：血液样本中SAAR组的瘦素水平下降，生酮体水平上升。尿液样本中SAAR组的硫酸盐排泄显著减少，表明饮食干预有效。

● 3. 基因表达影响研究表明，与核糖体相关的生物过程上调，而与结构组分相关的过程下调。SAAR组的白色脂肪组织中有多个基因的表达发生改变，这可能与代谢途径的调整有关。

参考文献

Dietary sulfur amino acid restriction in humans with overweight and obesity: a translational randomized controlled trial. Journal of Translational Medicine. 2024

Nature Aging | 非人灵长类肠道老化：年龄性别与肠段特异性的多组学研究

大肠是人体消化系统的重要组成部分，然而随着年龄的增长，肠道疾病的发病率上升，但其背后的机制，尤其是肠道老化与疾病如结直肠癌（CRC）之间的联系，仍不甚明了。本研究通过多组学方法在非人灵长类动物（Macaca fascicularis）食蟹猴、小鼠、线虫等多种动物模型中探究了肠道老化的分子特征，并鉴定了可能调控肠道老化的重要因子。

● 1. 收集了26只不同年龄阶段的非人灵长类动物的104个新鲜大肠组织样本，进行了年龄、位置和性别区分的多组学分析。通过PLS-DA分析，有效证明了雄性和雌性近端和远端结肠衰老的异质性。在蛋白质和mRNA表达水平上观察到了中等程度的相关性，特别是在某些代谢过程如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解、脂肪酸降解和色氨酸代谢中，显示出显著的蛋白-mRNA相关性。

● 2. 代谢组学分析揭示了与年龄相关的代谢物在近端和远端结肠中的异质性表达，特别是在远端结肠中观察到更多的与年龄相关的基因产物。研究发现色氨酸代谢在近端和远端结肠中通过犬尿氨酸和5-羟色胺（5-HT）途径表现出区域特异性差异。

● 3. 蛋白质组学分析根据肿瘤蛋白水平对 CRC患者的总生存率（OS）进行了分层分析，发现了24 种差异因子，其中HPX促衰老基因尤为突出。在50岁以上的结直肠癌患者中，肿瘤中HPX高表达预示着不良预后，而50岁以下的结直肠癌患者中并无此相关性。

参考文献

Age-, sex- and proximal–distal-resolved multi-omics identifies regulators of intestinal aging in non-human primates. Nature Aging. 2024