细胞程序性死亡（programmed cell death,PCD），是指为维持细胞内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用。对于细胞组织稳态的正常发育和维持至关重要。关于细胞程序性死亡的形式之前人们认为有“细胞凋亡（Apoptosis）”、坏死性凋亡（Necroptosis）、自噬（Autophagy）随着研究的深入还发现了铁死亡（Ferroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis）、坏死（Necrosis），这些程序性死亡涉及到不同的形态以及生化特征，那么它们分别的概念和作用机制是什么呢，根据2016年的综述Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases我们将加以详细论述。
一、细胞凋亡（Apoptosis）
细胞凋亡是细胞的一种生理性的、主动的“自杀行为“。在特定的内源和外源的条件刺激下，其死亡途径被激活，在有关基因调控下发生的程序性死亡过程。不会引起炎症。
细胞凋亡可以由两个直接的通路引发：1）内源性的线粒体途径也被称为BCL-2途径，主要通过BCL-2蛋白家族的促凋亡和抗凋亡调节；2）外源性的死亡受体途径。
在健康的细胞中，抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1通过一直细胞死亡的关键因子BAX 和BAK来保证细胞的存活。当细胞处于应激状态时（例如生长因子剥夺、DNA损伤、ER应激）的时候，BH3-only 蛋白（BIM、PUMA、BID、BMF、BAD、HRK、BIK、NOXA）作为细胞凋亡的关键启动因子会出现转录或者转录后的上调。BH3-only蛋白和抗凋亡BCL-2蛋白高亲和力结合，释放BAX和BAK。有一些BH3-only蛋白被报道直接和BCL-2蛋白结合。当它们被激活之后，BAX和BAK形成寡聚体导致线粒体外膜通透性增加，线粒体释放线粒体c和Smac/DIABLO等凋亡因子，这些凋亡因子会促进半胱天冬酶级联反应的激活，导致百种蛋白质的裂解，最终导致细胞的破坏。
外源性的途径通过肿瘤坏死因子家族成员的配体激活，它们有一个胞内的死亡结构域，促进了细胞内死亡诱导信号复合物的形成，导致caspase-8和下游效应器半胱天冬酶（caspase-3和caspase-7）的激活。这种受体死亡的途径可以通过caspase-8介导的促凋亡蛋白BID的蛋白水解过程的激活从而和内源性的凋亡通路联系到一起。
二、坏死性凋亡(Necroptosis)
坏死性凋亡是程序性细胞死亡的一种细胞裂解形式，可以导致炎症。是一种不依赖半胱氨酸家族蛋白酶活化的路径。细胞膜的破裂，形态学很明显。会引起炎症反应。
当caspase-8的活性被药物或者病毒抑制的时候TNFR1、TLR等受体的刺激可诱导坏死性凋亡。这种过程包括了受体相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RIPK1）的自磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3，之后RIPK3磷酸化之后激活下游的激酶MLKL，这是导致细胞膜裂解的细胞坏死性凋亡的末端效应物。这促进了损伤相关分子模式、病原体相关分子模式的释放，从而促进了炎症反应。
凋亡和坏死性凋亡的分子机制(Moujalled, Strasser et al. 2021)
三、和细胞死亡相关的自噬
自噬是指一些损伤的蛋白或者细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹之后，进入溶酶体或者液泡中进行降解并得以循环利用。自噬是大分子结构甚至是整个细胞器降解过程中高度保守的步骤，在细胞和组织的稳态中起着关键作用。对于调节蛋白质的细胞质周转以及整个细胞器来说都很重要。营养缺乏、氧化应激以及蛋白质聚集等许多刺激都可以启动细胞自噬。根据细胞内底物进入溶酶体腔的不同，自噬可以分成几种类型：大自噬（macro-autophagy）、微自噬（micro-autophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy）。这些自噬方式都集中在溶酶体上，用于细胞内容物的讲解和回收。尽管自噬通常用于细胞存活，但是在某些情况下，自噬和细胞杀伤有关。
四、铁死亡（Ferroptosis）
铁死亡于2012年首次提出，是一种铁依赖性的程序性死亡的形式。铁死亡的最终结果是压倒性的脂质过氧化，从而导致细胞的衰竭。尽管铁死亡表现出氧化应激所导致的细胞死亡的许多特征，但是很多方面足以将其区分为一种独特的细胞死亡形式。很多关于铁死亡的相关分子已经被确定，包括ACSL4和LPCAT3等，它们产生容易过氧化的膜脂，以及为细胞提供谷氨酸-胱氨酸逆向转运蛋白系统xCT来保证细胞所需的半胱氨酸。
五、焦亡(Pyroptosis)
细胞焦亡是一种微生物感染等引起的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于半胱天冬氨酶-1，并且伴有大量的促炎症因子的释放。它包括了炎症小体对caspase-1的激活。caspase-1通过蛋白水解将IL-1β和IL-18的前体加工成成熟的IL-1β和IL-18。GSDMD是细胞凋亡的关键执行者，在被caspase-1切割之后其N端片段组装成一个质膜的小孔，从而允许释放出IL-1β和IL-18以及其他细胞内容物。细胞焦亡表现出质膜起泡的形态，因此被认为是单细胞特异性的细胞凋亡形式。
铁死亡和焦亡的分子机制(Moujalled, Strasser et al. 2021)
六、坏死(Necrosis)
坏死是指活体内范围不等的局部细胞死亡，死亡细胞的质膜崩解，组织自溶，并且引发急性炎症反应，细胞受到化学、物理和生物因素等环境因素的伤害引起细胞死亡的现象。通常被认为是一种非程序化的、不受调节的细胞死亡过程，其特征是细胞肿胀、生物膜完整性丧失、细胞内容物溢出和离子梯度的消散，从而引发炎症反应。缺氧、冷冻或灼烧、病原体刺激、物理化学应激、缺血再灌注和钙超载等来自细胞外部的过度刺激，可能会诱导细胞发生坏死。坏死的早期事件包括细胞内钙离子增加、活性氧浓度增加，最终导致不可逆的细胞损伤。然而，与坏死性凋亡不同，坏死缺乏明确的核心细胞信号转导机制，但最近Ninj1被确定为对质膜破裂至关重要，此外Ninj1对于在坏死性凋亡、细胞焦亡和继发性坏死期间发生的质膜破裂也同样至关重要, 在许多病理条件下观察到坏死，包括心肌梗塞、中风、几种神经退行性疾病和某些癌症，其中坏死恶性细胞释放的因子可能会影响肿瘤微环境。
综上呢就是关于细胞程序性死亡的一些概念和机制，许多脑部疾病都与PCD的一个或几个过程中的缺陷有关。作者认为，需要进行更多的研究，包括在动物模型中的基础工作和对病人材料的研究，以获得对细胞死亡的不同过程在疾病中的作用的更详细的了解。通过探究细胞死亡的不同过程在大脑疾病中的作用，利用这些知识来开发真正的在治疗方面有决定性进展的发明。
【参考文献】
Moujalled, D., A. Strasser and J. R. Liddell (2021). "Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases." Cell Death Differ 28(7): 2029-2044.
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