Powder Blending From Art to Science 粉料混合：从艺术到科学

Predictive models, PAT, and continuous processing promise to reduce variability and improve product quality.

By Angelo De Palma, Ph.D., Contributing Editor

    干粉混合可能是制药生产中最广泛认可的单元操作，但也是最不被了解的单元操作之一。每种药物配方的独特性保证了没有两种混合工艺是完全相同的。

     粉末混合’的不可预测性要求工程师用定量的术语解释典型的经验描述的现象。到目前为止科学家的研究已经取得了令人惊讶的结果。一方面，它表明搅拌混合物的时间越长，速度越快，并不总是导致均匀的混合。看起来均匀的混合可能会降解成湍流，导致成分分层。     

    在一个实验中，研究者发现不同尺寸的玻璃球在较低的混合速率下能够形成均一的混合，但当混合速率提高时，却会不同程度的分层。研究者们能够确定促进层状结构形成以及影响均一混合的颗粒状结构。类似的现象也可以在污染控制以及气象学中观察和预测到。但是在这一点上，工程师并没有完全理解在粉料或颗粒混合中的含义。Shinbrot教授解释说：“对于固态到液态的整个范围的颗粒的性质，我们都没有相应的关于传输和混合的预测性的公式。”对于液体则有类似的公式，可以对传输和混合的系统进行预测。工程师们也可以应用改进的弹性模型对类似固体系统进行预测，采用改进的粘性模型对类似液体的系统进行预测。

对于粉料混合设备来说，建立模型需要创造性，同时还需要遵守相应的规则以及大量的实验。如果微粒的尺寸发生了很小的变化，混合模式也必须做出相应的调整，包括常规的层流以及无序的湍流模式。“如果我们能够预测混合过程中的流动模式，我们就能够设计出自动化程度更高，而随着环境因素例如湿度，材料性质如微粒尺寸和粘度的设备和控制混合工艺。”Shinbrot补充说。几乎任何搅拌模式，例如翻转、带状混合或震动混合都可以根据微粒尺寸、密度以及形状的变化得到混合或分离的产品。在实际情况下，这就意味着一台混合设备能够得到混合效果很差，甚至非常干燥的粉末聚集体，但是如果仅仅在混合工艺中加入极少量的水蒸气，就有可能得到混合效果很好的产品。

在这一点上，粉料混合工艺中唯一可以预测的就是工艺的不可预测性，尽管研究表明这种情况在将来有可能得到改变。这些变化能够极大程度地改善生产效率。

PAT推动了连续混合工艺

在研究人员致力于开发预测系统的工作的同时，供应商正在开发一种可以连续操作，具备可自动称重和加料特征以及先进的分析手段的混合设备。连续混合相比之前的工艺来说优势非常明显，比如留下的痕迹更小，需要投入的成本更低，生产相同的产品需要的劳动力更少，也节省了暂停生产、恢复生产、清洁以及更换等工艺。由于这种设备是直线流动系统，没有阀门等限制性混合设备带有的零件，因此连续混合设备更便于清洁。Munson机械公司的国内销售经理Steve Knauth表示，通常情况下的不确定性以及分析手段的匮乏阻碍了过去连续混合技术的应用。加料的操作也没有达到足够的准确性来保证混合好的产品从终端排出。他还提到，目前，只要拥有能够测定重量的加料设备，任何工业的任何生产商都可以在每一次生产中获得可测量的稳定性，提供合适的加料方式。

这对于改善控制很有帮助。Patterson-Kelley公司的实验室经理Thomas Chirkot博士观察后指出，随着更多的新型分析设备的引进，在一台混合设备中间以及末端安装反馈系统已经变得非常容易。用户可以认为是工艺分析技术（PAT）推动了连续混合技术的发展。使混合设备适应连续工艺的操作只需要做出很小的调整。一方面，过去的混合设备已经停止使用，同时连续操作的模型需要上游和下游的配套零件以及精确的填料设备。在一些情况下，也可以通过添加抽吸系统来清除混合产品。

尺寸是另外的一个问题。由于可操作的容量较低，而大量控制所需的容量又较高，Knauth说：“我们目前能够生产出的最小的设备都比制药工艺所必须的尺寸要大。混合设备的设计十分关键。同时，加料期间稳定，连续的产品测量也同样十分重要。”他还补充说，“因为无论加料的比例是否正确，混合设备都会忠实地将加料系统输送过来的所有原料进行混合。”

加料机理正在逐渐得到改善，K-Tron公司通过应用负重单元和损失重量来达到加入成分的平衡，为连续混合设备的生产商提供加料机理的支持。损失重量用来测量储料器和储料器加料之后的重量损失。当有其他扰动发生时，利用软件控制其他加入成分的平衡。K-Tron的加料系统采用空气真空发生器来对运输储料器进行连续加料。其余的反馈由在输出终端的工艺分析来提供。

尽管间断式的混合在可预见的将来仍将占据统治地位，制药生产商们仍然没有放弃向连续混合系统发展的努力。Chirkot预测，如果干燥粉末的混合更容易实现连续化操作，将会有很多药物生产商尝试这项技术转变。

超声波混合VS摇动、震动和滚动

    新的混合机制也在不断改进，例如超声混合，DIT 公司（DIT；弗吉尼亚州沃伦顿市）副总裁吉姆凯迪称之为“多年来第一种新的混合技术。”

    这项技术几乎是偶然地被直线电机制造商MacroSonix（弗吉尼亚州里士满）发现的。在测试电机设计时，公司的工程师注意到声波使粉末流化、翻转和快速混合。由于MacroSonix不从事混合业务，它与DIT取得了联系，后者帮助开发并销售了声波混合器。

        DIT的声波混合器使用由可变磁阻直线电机产生的声波流化。声流化通过粉末和高强度混合区产生气泡。混合室的形状有助于将声能集中到混合区域。声波混合能很好很快地与各种混合物混合，包括大小、形状和比重不同的颗粒。与机械混合不同的是，声波设备对致密粉末比对蓬松材料更有效。

     不过，这项技术也有其局限性，最明显的是尺寸限制在200升。根据MacroSonix的开发者Ronald Burr的说法，通过增加更多的直线电机，体积可能会在某个时候增加。

    超声波混合对于含有水分的粉末混合效果也不是很好，可能是由于超声波受到水的破坏。。搅拌机目前仅在批处理模式下运行，但DIT正在测试连续混合的设计。凯迪说：“这就是未来。”。