当病毒变脏时纠正平衡

当病毒变脏时纠正平衡

在过去的 18 个月中，生命和生计的损失、中断和封锁无疑帮助了导致病毒进入我们皮肤的 COVID-19。但是，让这样的病毒以如此巨大的规模渗透的进入机制是什么？准备好了解 SARS-CoV-2 刺突蛋白的基本糖基化如何在将病毒传染性纳入主流方面发挥作用。

• 蛋白质和聚糖——可怕的二人组

• 超级隐身模式下的聚糖

• 好人进来

让我们明确一点，大流行不仅仅通过低水平的洗手或对下一次咳嗽的目的草率传播。这些都是确定的因素。然而，问题的关键在于在处理聚糖时确定细胞违规的实际位置。这些多糖化合物由多个通过糖苷键连接在一起的单糖亚基组成。这些复杂碳水化合物的结构特征使得通过实验生物学研究它们几乎是不可能的。那么它是如何完成的呢？

为了寻找答案，我们向糖专家 Elisa Fadda 博士提出了问题，她是一位受过培训并涉足生物物理学的化学家。她解释说，

“我们谈论的是化学上极其灵活的分子，都是单键连接的，其中一些键比其他键更具流动性。最重要的是，与蛋白质或核酸不同，碳水化合物是支链聚合物，它们不是线性的，而是在任何方向上的。它们具有不同的羟基，可以与其他分支一起官能化，并且它们都具有独立于自身结构移动的能力。”

这些分子更加复杂，因为它们是具有多个结构水平的“折叠”蛋白质，可以说是四元层。聚糖移动得如此之快，甚至在低温环境中仍保持动态，以至于通常的实验方法无法以图像方式捕捉它们。尝试捕获单个帧，就像快速移动物体的任何静止图像一样，结果是无法描述的模糊。

蛋白质和聚糖——可怕的二人组

由于没有其他实验方法（例如 NMR）能够在必要的快速时间范围内创建图像或产生信息，Fadda 博士已转向计算测试方法以获得最佳结果。该路线使得集成结构可以安装在实时捕捉分子动力学的模糊中，以纳秒而不是微秒为单位。

通过循环途径的各种蛋白质被糖基化，即发生碳水化合物分子连接到其他分子的官能团（例如羟基）的反应。人类基因组的 2% 到 3% 专门用于糖基化蛋白质，它们存在于细胞表面、细胞内部以及在体内循环。产生这样的结构是一个非常复杂的过程，细胞不会轻易投入精力和进化。

不同科学领域多年的应用研究发现，聚糖不是模板驱动的，因此在 DNA 中没有任何信息用于作图。糖基化蛋白质的内在特性使它们能够折叠、保持其结构并允许蛋白质在细胞外运输。随着蛋白质嵌入细胞膜或分泌到细胞膜外，聚糖聚集起来执行一系列介导蛋白质和蛋白质相互作用的功能。这使得聚糖成为毒素、细菌和病毒感染的第一个入口。

超级隐身模式下的聚糖

但聚糖并不止于此。像 COVID 这样的疾病被认为是“包膜病毒”，因为它们的聚糖被包裹在融合刺突蛋白或 peplomers 之外的膜中。刺突蛋白之所以如此命名，是因为它们是糖蛋白，从病毒颗粒脂质双层表面伸出。它们是授予病毒自由进入的实际触发器。

除了折叠之外，所有刺突蛋白的共同点是它们的形状。法达博士解释说，

“它们看起来很像蘑菇，并且或多或少地被聚糖覆盖，具体取决于病毒。总的来说，这种“糖毛皮”赋予病毒进化优势，有助于将其从宿主免疫系统中伪装出来。如果没有这种‘聚糖防护罩’的保护，免疫系统会立即将其识别为外来实体并进行攻击。”

病毒的诡计还不止于此。在复制过程中，它使用宿主自身的细胞机器进行糖基化，将宿主聚糖置于自身蛋白质上，将它们打扮成人类。并不是说免疫系统不能识别任何带有聚糖的东西，而是它认为这些是它自己的细胞，并没有理会它们。这种程度的欺骗使得建立免疫反应和设计疫苗变得非常困难。糖基化外壳就像一个碳水化合物力场，不仅能够感染新细胞，而且在使刺突蛋白与宿主细胞结合方面发挥重要作用。

好人进来

即使血液中有冠状病毒，改变或突变糖基化也会消除其与细胞结合的机会。改变聚糖水平，以其他方式修饰它们，并通过选择性抑制不同的途径，有可能产生一种无功能的糖基化形式。这样做，循环病毒的数量就会大大减少，因为不再可能进行有效的复制。结果是身体可以轻松消除的温和得多的感染。

聚糖盾是所有包膜病毒共有的特征。研究它的整个进化过程，而不仅仅是蛋白质元素，将有助于解决病毒浸润超出冠状病毒的传播，包括 HIV、流感、SARS、疱疹病毒和拉沙病毒。同样的过程还将深入了解这些病毒的治疗策略、疫苗设计和疫苗优化。

我们将把结论留给法达博士。

“病毒是一种邪恶的机器，但它可以而且应该被理解。我不站在病毒一边，但它非常聪明。您需要考虑病毒和细胞之间的聚糖相互作用。如果你不考虑到这一点，你就完全错过了这个故事。密切关注任何启示，在这种情况下是完全糖基化的蛋白质，您将了解如何解决问题。如果你不这样做，而且如果这是一个谋杀之谜，那么你就是在怀疑犯了完全错误的人，并且可能将大量精力和精力转移到永远不会成功的事情上。”