光谱技术在药品连续制造中的应用

连续制造(continuous manufacturing，CM)是药品制造行业中的一种新兴技术。与传统批生产工艺相比，连续制造集成度高，不需要在每个单元操作结束后进行取样、离线实验室检测，具有操作步骤少、生产效率高、设备灵活性强等特征，受到了制药企业和国内外监管机构的关注。连续制造技术的实施可减少工艺步骤、操作和实验人员，节约占地面积，从而达到降低生产成本的目的。但连续制造控制策略离不开过程分析技术(process analysis technology，PAT)的配合运用。

1.连续制造与过程分析技术

连续制造是指通过计算机系统控制一系列单元操作(这些单元操作经过高度集成、整合)，使起始物料连续不断地进入系统，而输出物料以同样的速度连续不断地被输出，整个系统始终被计算机控制系统监控控。连续制造的实现需要过程分析技术的实时监控。过程分析技术是指通过对原料、各个单元操作中的物料、连续制造过程中的关键工艺参数及性能特征进行实时质量监控和测量来设计、分析和控制药品生产的系统，其目的在于确保生产质量良好的产品，关键在于确保目的产物达到相关质量要求。

2.CM相关指导原则

2018年11月，美国发布了对药品CM的一般考虑指南，讨论了现代化CM技术如何影响药品生产的未来、从药品CM看监管框架、PAT在药品CM中的应用及重要性、与传统批生产工艺相比药品CM应用的风险管理方法等。FDA在2019年3月发布了工业CM的质量考虑指导原则，讨论了药品CM的背景、相关质量考虑(包括CM的关键概念、控制策略、过程验证、药品质量体系考虑、规模放大、稳定性、批生产工艺到CM的变更等)、在申请中的信息定位以及相关概念定义等。欧洲药品管理局在2012年3月发布了实时放行检测指南，该指南包括药品实时放行检测的背景、适用的药品范围、一般考虑、实时放行检测作为控制策略的组成部分、实时放行检测的应用及实例等。欧洲药品管理局在 2016年11月发布的在监管提交中要提供的成品信息和数据的过程验证指南中讨论了过程验证的背景、适用范围、传统的工艺验证、连续的过程验证、设计空间验证、放大以及审批后的变更控制等。相关指导原则的讨论和修订将为药品CM工艺的发展提供更清楚的方向和更广阔的前景，为制造商和药品监管机构开展药品CM工艺的实施和监管提供明确的思路。FDA在2019年发布的工业CM的质量考虑指导原则中详细阐述了对控制策略的考虑，在制定控制策略时应考虑意料之外的和预期的变化。因为在正常运行期间，随着时间的推移，输入物料的属性、工艺条件或环境因素可能会出现瞬间的干扰，而有效的控制策略将会降低这些潜在的干扰影响产品质量的概率。该指导原则关于CM过程控制策略的建议和考虑主要强调了以下几个方面：输入物料控制、工艺监控、物料转移、实时放行检测、质量标准、设备、系统集成和数据处理与管理，这将为制造商开展和实施药品CM工艺提供科学的指引，有助于先进工艺的发展。

3.过程分析技术工具及其应用研究现状

PAT是以实时监测（例如在加工中）原材料、中间体和过程的关键质量和性能特征为手段，建立起来的一种设计、分析和控制生产的系统。PAT能够实时在线监控药品连续生产的全过程，通过及时测定关键过程参数，可及时对过程参数进行调整，降低不合格药品产生的概率，降低离线采样和离线分析带来的人为操作误差和时间浪费，提高药品生产的效率和自动化水平，节约生产成本。药物的赋形和活化成分物理属性的不同可能导致最终配方的变化。即使颗粒的大小和形状只存在细微的差异，也会显著影响颗粒的产品性能测量，例如生物药效率、流动性、稳定性、混合和压片效率。

这些差异可能由原材料或在后续加工步骤中造成。即使原材料的规格完全一致，也可能由于不同原材料供应商的不同批次而产生差异。由于之前未提供可靠的形状数据，许多原材料的规格未进行严格的定义，因此无法确保不同批次具有足够的相似性。

结晶、干燥、研磨、混合、过滤等每个生产流程都会导致产品发生变化，因此必须对这些流程进行精密控制。传统的大小测量方法常常不足以控制生产流程的变量，以提高最终产品性能，因此需要采取不同于传统的检测技术以实现关键工艺参数的在线监测，支持系统控制过程，例如市面上目前出现的近红外技术、拉曼光谱、成像技术等手段。

3.1近红外光谱(near-infrared spectroscopy，NIR)技术

NIR是指波长为780～2500nm的电磁波，介于可见光与中红外光之间，是由分子内部振动对特定波段电磁波的吸收而形成的谱带，主要反映分子中含氢基团(-CH、-NH、-OH、-SH)的吸收光谱信息。由于含氢官能团产生的红外吸收强度较低谱峰重叠严重，需要结合NIR仪、化学计量学知识、统计校正模型来实现定性、定量或在线分析。NIR技术具有分析对象广泛、分析速度快、不破坏样品、样品预处理简便和分析效率高等特点，在药品生产检测领域应用广泛。

3.2拉曼光谱(Raman spectroscopy，RS)技术

RS是使一定频率的单色光入射样品，其入射到样品中会发生 2种不同的散射过程，一种为散射光的频率与入射光频率一致，另一种为散射光频率与入射光频率不一致，而该技术便是利用频率发生变化的散射光来分析物质结构。RS技术具有检测速度快、样品用量少、不破坏样品等优势，随着其相关技术的高速发展，在医药领域的应用愈发广泛。

3.3太赫兹脉冲成像(terahertz pulsed imaging，TPI)技术

太赫兹波是指频率在0.1～10THz的电磁波。将已知波形的太赫兹波作为光源照射样品，穿过样品的透射谱或反射谱包含了振幅信息和相位信息，而上述获取的信息反映了样品的复介电常数信息，利用成像系统对探测器采集到的振幅信息和相位信息进行分析，可得到样品的太赫兹波图像。NIR和RS监测包衣过程和确定工艺终点需要组合一个多变量校准模型，工艺条件的微小变化便能影响光谱响应，从而使模型失去定量预测能力；而TPI技术能够实现直接测量，且不需要结合校准模型。

4.结语

药品CM势不可挡，相信随着PAT的快速发展和监管系统与法规的制定和完善，国内药品CM发展也会快速向前进步。