2型糖尿病（T2D）已成为全球主要的健康问题，它是一种异质性代谢疾病，不同糖耐量亚组、人群的胰岛素抵抗和b细胞功能障碍都是导致疾病的重要因素，但致病机理存在很大差异。在过去的几十年里，中国糖尿病的患病率显著上升，发现早期临床筛查的预测性生物标志物对糖尿病的预防具有重要意义。
2023年11月，香港浸会大学环境与生物分析国家重点实验室蔡宗苇教授团队联合香港大学医学系徐爱民教授团队在Journal of Advanced Research（IF=10.8）发表了题为“Ten metabolites-based algorithm predicts the future development of type 2 diabetes in Chinese”的研究成果，该研究对196例T2D患者和196例非T2D对照的血浆样本进行非靶向代谢组学分析，发现由胰岛素抵抗引起的代谢变化，而不是b细胞功能障碍，是中国成人T2D的主要驱动因素。该研究还通过机器学习算法确定了一组能够预测T2D发病的代谢生物标志物，可被用于T2D的精准医疗。
文章题目：Ten metabolites-based algorithm predicts the future development of type 2 diabetes in Chinese
发表期刊：Journal of Advanced Research
影响因子：10.7
发表时间：2023年11月28日
发表单位：香港浸会大学
研究策略
对香港心血管危险因素患病率研究（CRISPS）队列参与者（来自196例T2D患者和196名年龄和性别匹配的非T2D对照者）的血浆样本进行代谢物检测和差异分析；
通过临床指标与代谢物相关性分析探索代谢产物随胰岛素抵抗的变化模式
通过分析代谢产物对临床危险因素介导的T2D事件的贡献，探索T2D中的假定因果作用；
通过机器学习识别预测T2D的代谢特征。
图1 研究策略
研究结果
一、T2D患者代谢组的紊乱
196例T2D病例和196例年龄和性别匹配的非T2D对照组总共注释了578个代谢特征（图2B）。在PLS-DA的得分图可以看出T2D组和非T2D组的代谢谱存在显著差异（图2C）。与非T2D组相比，T2D组的140种代谢物发生了显著变化，紊乱的代谢产物主要是脂质（占66%，如溶血磷脂酸（LPA）、溶血磷脂酰胆碱（LPC、LPAs、LPCs、LPEs和PC血浆在T2D发作前减少），但也包括核苷酸、氨基酸和肽；还观察到胆汁酸、酰基肉毒碱和固醇脂质的失调。代谢网络表明，氨基酸和相关途径在T2D组中富集（图2D）。此外，在T2D组中，嘌呤代谢和咖啡因代谢被激活，同时还观察到涉及肠道微生物组的甘油磷脂代谢和胆汁酸代谢失调。
图2：代谢物类别注释分布及网络
二、代谢物的模式根据胰岛素抵抗而变化
代谢变化与临床参数之间的独立相关性代谢变化与临床参数之间的相关性分析表明，胰岛素抵抗（TyG指数）解释了大多数观察到的代谢变化（图3A），表明这些变化与胰岛素抵抗而非b细胞功能障碍（HOMA-b）更密切相关。与HOMA-IR相比，TyG指数对代谢变化的贡献更大（图3B-C）。
图3：代谢产物与临床危险因素的相关性
个体代谢产物与临床指标之间的相关性分析表明，更多的代谢物显示出与胰岛素抵抗指标TyG指数的相关性，TyG相关代谢产物显示与TG/HDL比率相关的特征重叠（图3D）。此外，氨基酸衍生物DG、甘油磷脂和胆汁酸与胰岛素抵抗（TyG指数和HOMA-IR）和胰岛素敏感性（QUICKI）密切相关；乙酰色氨酸、二甲基胍戊酸和N-乳糖基-苯丙氨酸，也与TyG指数密切相关（图4）。除LPC（24:0）和LPC（24:1）外，甘油磷脂与TyG指数呈正相关，而LPC、LPE、PC、PE的醚脂则呈负相关。几种代谢产物，包括乙酰色氨酸、二甲基胍戊酸和N-乳糖基-苯丙氨酸，也与TyG指数密切相关（图4）。
图4：T2D相关代谢物与TyG指数相关
三、代谢产物在胰岛素抵抗介导的未来T2D中的假定因果作用
通过分析代谢产物对临床危险因素介导的T2D事件的贡献，共建立了457个中介联系，这些中介联系主要由TyG指数、TG、TG/HDL比值、HDL、腰臀比、QUICKI和HOMAIR介导，20.6%的中介联系是控制胰岛素抵抗（TyG指数和HOMA-IR），10.3%是通过胰岛素敏感性（QUICKI）。特别地，TyG指数介导DG（18:2/22-6）、乙酰色氨酸和二甲基胍戊酸对T2D的影响分别为22%、48%和40%（图5B）。这些观察结果表明，代谢产物和危险因素可能导致T2D事件。
图5：代谢物与临床风险因素之间的联系
四、通过机器学习识别预测T2D的代谢特征
机器学习分类器选择了14个能够将有T2D的个体与没有T2D的个体区分开来的代谢特征，将其逐一纳入条件logistic回归模型中，该模型根据年龄、性别、BMI、TyG指数、腰臀比、2hG、胰岛素和HDL/LDL比进行了调整。在这14种代谢产物中，乙酰色氨酸、犬尿氨酸、c-谷氨酰-苯丙氨酸、DG（18:2/22-6）、DG（38:7）、LPI（18:2）与T2D风险呈独立正相关（q<0.1），而LPC（P-16:0）、LPC（P-8:1）、LPC（P-20:0）、LPE（P-20:00）与T2D风险呈负相关（图6A）。
临床风险因素显示出中等的预测能力，平均交叉验证AUROC为0.846（年龄+BMI+TyG+2hG）（图6B）。添加上述10种代谢产物显著增强了模型性能，AUROC达到0.894（年龄+BMI+TyG+2hG+代谢产物）。这些结果表明，传统临床预测因素和代谢组学特征的组合等于或优于已建立的预测模型。
图6：T2D的预测模型
研究结论
该研究发现由胰岛素抵抗而非b细胞功能障碍驱动的代谢变化会导致T2D，通过机器学习确定了一组能够预测T2D发作的代谢生物标志物，这可能用于T2D的精确管理。
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