来源：Ther Drug Monit 2019;41:174–179（详见文末）
整理：湖南德米特仪器有限公司 学术部
精神药物血药浓度监测开展得如火如荼，德米特撑起TDM设备与技术半边天地；但如何利用好血药浓度的数据开展临床工作，一直是不断探索的热议话题......
血药浓度监测
有用吗？
原来是患者的异质性掩盖了浓度-效应关系
【血药浓度监测无用的观点正确吗？看文献分析】对于抗抑郁药物，Hiemke 等人、Preskorn 给出了抗抑郁药物浓度-反应相关性研究可能失败的解释。较差的信噪比可能会阻碍建立浓度-反应关系的能力。图 1 展示了一个由30名抑郁症患者组成的假设队列的问题。重度抑郁症患者总是一群异质个体。他们由大约三分之一的安慰剂应答者、三分之一的真实应答者和三分之一的治疗抵抗性无应答者组成。血液中的抗抑郁药物浓度与临床改善之间的相关性只能针对真实应答者。安慰剂反应者对任何浓度的药物都会有反应，而无反应者在整个浓度范围内不会表现出超过50%的改善。因为在开始治疗之前实际上不可能将个体患者分配到3组中的一组，所以获得了较差的药物浓度-临床改善关系，如所有患者组的面板所示。
图 1. 30名重度抑郁症患者的样本中预期的理论浓度与临床改善关系，其中包括10名真实反应者、10名安慰剂反应者和10名无反应者。患者接受固定剂量的抗抑郁药物治疗。通过经过验证的客观症状评定量表评估临床改善。随着真实反应者血液中药物浓度的增加，改善逐渐增加，但安慰剂反应者或无反应者则不然。假设水平线所示的患者改善率至少为50%，则所有患者组的垂直条所示的改善率将达到低值33%、中等值44%、高值67%药物浓度。
对于图1所示的示例，使用经过验证的评级量表来测量临床情况。当计算重度抑郁症患者的响应者数量时（根据定义，对于低、中和高药物浓度，从基线 HAMD 评分至少改善50%），改善的浓度依赖性变得可见，并由垂直条表示（图1）。尽管个别患者获得完全缓解，但67%的改善平台期可被视为整个患者组的最大疗效。由于安慰剂反应和无反应对于几乎所有精神疾病都很常见，因此这里针对重度抑郁症患者所说明的问题、药物浓度与临床反应之间的相关性较差，在不同程度上适用于所有精神疾病。在精神分裂症中，无反应率很高，而在焦虑症中，安慰剂反应率也很高。尽管存在方法学上的困难（此处针对假设的患者样本进行了解释），但仍有可能显示药物浓度与临床改善的关系。然而，为了获得显着性，样本必须足够大，并且患者的依从性应该很高。发现显着相关性的另一个重要先决条件是使用固定剂量。
在灵活剂量的情况下，不能预期药物浓度和临床改善之间存在相关性。它甚至可能导致人为的负相关。临床试验更喜欢灵活的剂量以获得尽可能高的疗效。大多数关于浓度-效应关系的研究都使用 TDM 设置的数据库。TDM 数据库的优点是包含理想的参考人群。它们代表现实生活中的患者，并且大多包含大量患者。但这些患者中的大多数也接受了灵活的剂量方案。灵活剂量方案的效果如图 2 所示。
图 2. 在30名重度抑郁症患者样本中，当患者接受灵活剂量的抗抑郁药物治疗时，预计理论浓度与临床改善关系，其中包括10名真实反应者、10名安慰剂反应者和10名无反应者。临床改善通过如图1中所述的经过验证的客观症状评定量表进行评估。灵活剂量方案将从低剂量开始，从而导致血液中的药物浓度较低。如果改善不充分，则增加剂量和药物浓度。这将适用于无应答者和真实应答者。两组中的剂量和浓度都很高。考虑到改善至少50%的患者作为应答者，所有患者组中低药物浓度组的应答率应为100%（安慰剂组），中等药物浓度组为67%，高药物浓度组为 50%浓度组，暗示低浓度的药物比高浓度的更好。
假设30名重度抑郁症患者接受灵活剂量治疗，安慰剂应答者将接受低剂量的药物，从而导致药物浓度较低。为了获得尽可能高的疗效，有效反应者和无反应者将接受高剂量，导致血液中药物浓度高。将3个患者组合并为一个组（所有患者），预期的浓度与临床改善关系将呈现负相关。在不知道背后的原因的情况下，负相关表明低药物浓度与高药物浓度相比是有利的。迄今为止，还没有前瞻性研究表明精神活性药物的剂量或药物浓度的降低与反应的增加相关。
【研究失败原因】出版物的作者和审稿人显然没有意识到患者的异质性和治疗方式阻碍了浓度-效应关系的发现，甚至导致负相关。导致研究出现上述错误观点：血液中的精神活性药物浓度并不能预测病情的改善。
重点来了
专家建议：四分位数范围可作为初步治疗参考范围
尽管现在可以解释浓度效应关系中许多负面结果的原因，但精神病学中的 TDM 存在一个大问题。对于大多数精神活性药物，缺乏有效的浓度-效应关系研究。从有效的研究中，可以确定哪些浓度比安慰剂更有效，以及需要哪些浓度才能获得最大效率。这些浓度之间的范围是指治疗参考范围。如果没有浓度-效应数据，我们很难提出作为 TDM 关键决定因素的治疗参考范围。没有治疗参考范围，就没有 TDM。Finn Bengtsson 在 2004 的一篇评论中推荐了他的“TDM nouveau”，即当药物可用于处方且没有浓度效应关系、治疗效果和参考范围尚未描述时，应将平均值±2SD 或四分位数范围（第 25-75 个百分位数）视为 TDM 的个体间参考。神经精神药理学和药物精神病学工作组（AGNP）的TDM 工作组在最新的共识指南中遵循了这一建议，并建议计算对药物有反应的患者血液中的药物浓度，并使用平均值±SD范围作为初步治疗参考范围。这两个建议都是专家提出的意见，但迄今为止尚未得到证实。
为了验证或否定 Bengtsson 和 AGNP-TDM 工作组的建议，使用 TDM 常规数据或文献中的 TDM 数据来计算这些范围。然后将它们与 AGNP TDM 指南中推荐的治疗参考范围进行比较。该方法适用于 6 种抗精神病药物和 7 种抗抑郁药物，其治疗参考范围已由 AGNP 专家组根据当前科学知识进行了评估。在选定的样本中，患者的临床结果已通过 CGI 改善量表确定。所选的抗精神病和抗抑郁药物高度推荐使用TDM，因为数据表明，当血液中的药物浓度在治疗范围内时，可以预期治疗反应。结果如表1所示。
表 1. 接受这些药物治疗且对治疗有反应的精神分裂症和抑郁症患者血液中抗精神病药物和抗抑郁药物浓度的平均值±SD 和四分位数范围 (Q1–Q3)
数据是从临床常规测量的 TDM 药物浓度中获得的。Gründer (2011) 计算了抗精神病药物的浓度，Pfuhlmann 等人 (2007) 计算了阿米替林的浓度，以及氯米帕明和 Doetsch (2013) 计算了新型抗抑郁药物的浓度。阿米替林、氯米帕明、利培酮和文拉法辛的浓度是指活性部分 (AM) 浓度，即母体化合物加上活性代谢物。反应基于 CGI 改善量表。被评为至少“显着改善”的患者被视为有反应者，而“改善甚微”或更少的患者被定义为无反应者。除了平均值±SD 和四分位数浓度范围外，还给出了 TDM指南推荐的治疗参考范围。N.A.，不可用。
Bengtsson和 AGNP-TDM 工作组提出的治疗参考范围的确定结果如表1所示。平均值±2SD 远远大于已建立和接受的参考范围。然而，平均值±1SD 甚至更好的四分位数（第25-75）药物浓度范围非常接近治疗参考范围。Q1（第25个百分位）浓度非常接近参考范围的下限阈值水平。参考范围上限的一致性并不好，因为是通过降低耐受性或最大治疗效率的浓度来定义的，这很难确定。表1中显示的13种精神活性药物的结果以及在30至108名患者样本中进行测量的结果表明，四分位数范围，即药物浓度的中间 50%，可以用作 TDM 的初步治疗参考范围。
做一个好的
TDM从业者
TDM 从业者应该了解CGI 量表，快速评估临床改善情况
对于新药的批准，必须证明该药物是有效和安全的。功效是通过和安慰剂的效果进行比较来衡量的。如果有成熟的药物，则可用作活性比较剂。为了衡量精神病学的临床改善情况，可使用适用于所有精神疾病的评定量表，例如针对抑郁症的汉密尔顿或蒙哥马利-阿斯伯格量表、针对焦虑症的汉密尔顿焦虑量表、简明精神病评定量表或阳性和阴性量表。
精神分裂症症状量表，该量表记录了该疾病的典型症状及其严重程度。它们都已经过验证并可以对疾病进行量化。随着时间的推移，评级分数的变化是被广泛接受的改善或损害的衡量标准。定义响应或缓解的截止值。例如，基线汉密尔顿抑郁 (HAMD) 评分降低50%是抗抑郁药物治疗反应的公认指标，低于7的评分是可接受的缓解临界值。评定量表用于临床试验。TDM 支持的临床决策不仅需要了解血液中的药物浓度（作为反映患者药代动力学状态的指标），还需要了解临床情况。因此，理想的做法是使用客观症状评级来获得分数作为药效学参数。然而，客观症状评级是一项耗时的任务。每次测试最多需要60min。因此，评级量表的使用仅限于研究目的。在日常临床实践中，对患者临床情况的评估是治疗精神科医生的主观印象。
临床总体印象 (CGI) 量表是评估临床情况的一种快速、可行且有效的工具。CGI 分数衡量疾病的严重程度和改善情况：
CGI 评估员必须是经验丰富且经过培训的从业人员。在1min内就可以得到CGI分数。AGNP的TDM工作组建议精神病学领域的 TDM 实施 CGI 评级，并将评级量表作为申请表的一部分。这被广泛接受。包含CGI评分的完整申请表是一份病例文件，可用于审查药物治疗。当表格以电子方式完成并记录后，TDM 数据库就会出现，这是药效学-药代动力学研究的丰富来源。
上文为德米特
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临床质谱“三剑客”
来源：Hiemke C. Concentration–Effect Relationships of Psychoactive Drugs and the Problem to Calculate Therapeutic Reference Ranges[J]. Therapeutic Drug Monitoring, 2019, 41(2): 174-179.