精准靶向新时代 在研新药BLU-667有望带来治疗变革
过去两年，随着美国FDA批准了三款“不限癌种”疗法，人类癌症治疗已经从“针对癌种”迈入“针对特定基因”的精准靶向新时代。作为“不限癌种”疗法的重要信号通路之一，RET致癌基因存在于多种癌症中，但迄今患者还没有等到一款能够精准靶向RET融合或突变的治疗手段。
2019年，这一领域迎来曙光。专注于精准靶向疗法的Blueprint Medicines开发的一款高选择性RET抑制剂pralsetinib（代号BLU-667），以出色的研究数据备受瞩目，有望为RET变异癌症治疗带来积极变化。目前该候选药物正在开展全球1/2期临床试验，主要针对RET变异的晚期实体瘤患者。今年8月，该候选药物也在中国完成首例患者给药。根据该公司新闻稿，pralsetinib最早有望于2020年获得美国FDA的批准上市。
罕见致癌基因的发现
RET是一种较为罕见的致癌基因。1985年，科研工作者在研究T细胞淋巴瘤的过程中首次发现了RET（Rearranged during transfection）基因。它位于人体10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。该受体跨越细胞膜两侧，通过形成蛋白复合体完成信号传导。RET蛋白在肾、肠胃系统的发育方面起着重要作用。
之后进一步研究发现，这一基因的变异影响多种癌症的发生、发展和转移。1990年，科学家首次发现RET基因改变与甲状腺乳头状癌的发生有关。根据描述，RET基因中间断裂后会与不同基因发生融合，进而形成了驱动肿瘤增殖的融合基因。至2012年，研究者在最致命的癌种之一——非小细胞肺癌（NSCLC）患者中也发现了这一变异。
数据显示，在NSCLC患者中，发生RET融合的患者约占1%-2%。而在晚期甲状腺髓样瘤（MTC）患者中，这一比例高达90%。此外在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症里，也有小概率会出现RET基因改变。综合来看，RET基因变异已成为“不限癌种”疗法的又一个重要靶点。
RET基因介绍（图片来源：Blueprint Medicines官方网站）
然而，目前全球并无任何可选择性靶向RET突变或融合的抗癌药物获批。虽然有几款已上市的多激酶抑制剂（MKIs）药物能够起到一定抑制作用，但它们靶向特异性不高，对RET活性的抑制效果有限，也可能因脱靶效应而产生毒副作用。以发生RET融合的NSCLC治疗为例，这些MKIs药物的客观缓解率（ORR）在28%~47%之间，且肿瘤很快会产生耐药突变。
因此，携带RET突变、融合和相关耐药突变的病患人群急需新颖、高选择性的RET靶向抑制剂。
高选择性靶向RET激酶抑制剂出世
2011年，致力于开发精准靶向疗法的Blueprint Medicines启动运营后，很快瞄准了这一未被满足的临床需求，他们决心找到一款靶向RET的高效、选择性激酶抑制剂。
任何一款精准靶向药物的发现，都非易事，而是充满了挑战。为了更高效地寻找精准靶向候选药物，Blueprint Medicines的设想是：建立一个高质量的激酶抑制剂库，不对它们设置特定的靶标，并预先检测它们对所有人类激酶的选择性。基于这项基础工作，一旦发现新的激酶疾病驱动因素，就能在库中迅速找到特定药物发现的起始点。
功夫不负有心人。Blueprint Medicines化学团队实现了最初的设想，pralsetinib就是基于公司激酶抑制剂库的起点而发现的首批候选药物之一。在这个过程中，该公司团队做了大量努力，建立的激酶抑制剂库含10000多种对一系列激酶具活性的化合物分子，这些分子有100多种不同的化学支架结构，能够覆盖人体内大部分激酶组。更加值得注意的是，他们已经检测了每种化合物对450多个激酶的活性。
因此，在确定了RET靶标后，Blueprint Medicines团队得以迅速从五种极具潜力的化学支架结构中确定了若干化合物。这些化合物的共同特点是：与其他激酶相比，它们对RET蛋白激酶具强效和选择性。与此同时，这家公司还通过晶体结构检验和体外耐药筛选，分析了潜在的耐药突变。
最终，pralsetinib脱颖而出，在靶向RET突变、融合及预期耐药机制方面显示出良好治疗前景。临床前研究显示，pralsetinib对RET的选择性是大多数经检测激酶的100多倍，而且对常见的RET融合、突变和预期的耐药突变也有很强的活性，能够强力抑制NSCLC、MTC和结直肠癌的生长，其中包括对其他MKIs产生耐药的肿瘤。此外，它在安全性上也表现良好。这些优势使它很快通过了临床概念验证，进入到了临床开发阶段。
新药开发，往往是与时间赛跑。在提交pralsetinib新药临床试验申请（IND）的关键时间点上，药明康德研发服务部（RSD）助力Blueprint Medicines提前数周完成了药物合成，并对放大工艺进行了一些关键优化。
Blueprint Medicines药物化学部高级副总裁Timothy Guzi博士称赞道：“药明康德化学团队为我们的研发管线做出了重大贡献，特别是对pralsetinib等化合物的工艺优化。”药明康德与Blueprint Medicines已经有长达5年的合作历史，目前双方针对多个在研化合物的研发合作还在持续进行中。
潜在的“颠覆者”，迎来上市的曙光
2018年，pralsetinib像一匹黑马闯入了大家的视线。Blueprint Medicines宣布了这款候选药物在治疗携带RET基因突变的癌症患者的1期临床试验的早期结果。出色的临床数据吸引了各大媒体的关注。
今年6月，美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上再次传来振奋人心的消息。Pralsetinib全球1/2期临床最新研究数据证明了它的抗癌潜力。截至2019年4月28日的数据显示，在35名可评估的经含铂化疗的RET融合NSCLC患者中，有1名患者完全缓解、20名患者部分缓解，pralsetinib的客观缓解率（ORR）达到了60%，疾病控制率（DCR）更是达到了100%。这意味着，在截止日期的数据中，所有可评估患者都能够获得疾病的控制，60%患者能够实现30%或更多的肿瘤缩小。而且，它的活性不仅限于肺癌，也表现在包括MTC在内的RET突变患者中。RET融合的NSCLC患者和RET突变的MTC患者接受每日一次，一次400 mg的起始剂量。在所有患者中，pralsetinib具有良好的耐受性，研究者报告的大多数不良事件为1级或2级。Pralsetinib有望成为与RET突变或融合相关癌症领域的一颗新星。
在pralsetinib的临床开展过程中，有很多感人至深的患者故事。其中一位参与pralsetinib临床试验的患者曾真实记录了他的治疗过程。他有一段话触动人心：“任何一个有效药物的诞生都凝聚着众多研究者的心血，无数次的失败才有了最后的成功。”就以pralsetinib为例，这款候选药物源于Blueprint Medicines的化合物库，其中包括10000多个化合物，涵盖100多种不同化学支架结构，它们在实验室里经过了一次又一次的测试。直到今天，pralsetinib还在临床试验过程中，尚未在全球任何国家或地区获得批准。
此外，2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines宣布达成独家合作及授权许可协议，推进三款候选药物在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化，pralsetinib是其中之一。Blueprint Medicines保留了这三种候选药物在全球其他地区的开发和商业化权益。目前，pralsetinib正在进行一项包括中国在内的全球1/2期注册临床研究，针对RET变异的NSCLC、MTC和其他晚期实体肿瘤患者。根据基石药业近期声明，中国在该临床研究中的首例患者已在今8月完成给药。
目前，pralsetinib已获得多个监管上的资格认定。2018年4月，该候选药物获得美国FDA授予的孤儿药资格，以治疗RET重排的NSCLC患者。今年2月，Blueprint Medicines宣布，该候选药物获得FDA授予的突破性疗法认定，用于需系统治疗且无替代治疗方案的RET突变MTC患者。今年5月，Blueprint Medicines再迎喜讯，pralsetinib获得FDA授予的另一项突破性疗法认定，以治疗经含铂化疗失败的RET融合阳性的NSCLC患者。目前，该候选药物的全球1/2期临床正在进行中。如果得到美国药监局的批准，该候选药物有望于不久的将来实现在美国上市。
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