急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia ，APL）是急性髓细胞性白血病（AML）的独特亚型，该病常常可由独特的形态学作出初步诊断，进一步通过染色体核型分析及融合基因检测而确诊。APL约占AML的20%，男女比例1.5:1，可见于各个年龄段，青壮年发病率高，儿童的发病率与成人相比要低得多，60岁以上老年人也较少见。部分患者出血表现突出，可有皮肤粘膜、肺及颅内出血。外周血白细胞数多正常或减低，多数病例伴贫血和血小板减少。骨髓涂片中与其它AML的区别在于原始细胞较少见，卢兴国在一组90例APL分析中指出原始细胞最高13%，最低为0，均值是0.99%[1]。形态学上APL分为粗颗粒型（图1）与细颗粒型（图2）两类。

形态学特点

    粗颗粒型APL异常早幼粒细胞的胞核大小和形状不规则，且变化很大，常为肾形或双叶型。胞浆丰富，其中布满密集的大颗粒，胞浆常可见Auer小体、大量Auer小体可聚集呈束，呈“柴捆样”细胞，可见内外浆。细颗粒型APL有独特的形态特点，颗粒明显少或无颗粒，核形主要为双叶，如掰开的栗子状，与典型的APL不同，细颗粒变异型APL患者外周血白细胞常明显增多。

细胞化学染色特点

    异常早幼粒细胞MPO呈强阳性反应， 阳性物深棕黄色(或黑色）充满胞浆， 细胞外浆常为阴性；CE（特异性酯酶）染色呈强阳性反应；NAE（非特异性酯酶染色）可呈阳性反应，阳性物呈弥散型，不被NaF抑制；PAS（糖原染色）异常早幼粒细胞阳性反应物为密集的细颗粒弥散状，胞浆边缘及外浆处多分布粗大颗粒；ACP（酸性磷酸酶）染色呈较强阳性，阳性物呈弥散状分布。

流式及遗传学特点

    APL伴t(15;17)(q22;q12)（多颗粒型或“典型”APL）的免疫表型特征是低表达或不表达HLA-DR、CD34、CD11a、 CD11b，均质性强表达CD33，异质性表达CD13。很多病例表达CD117，有时很弱。粒系分化标志CD15和CD65为阴性或弱阳性，但常表达CD64。形态学为细颗粒型或者PML-RARa融合基因为bcr3转录的病例常表达（至少是部分细胞）CD34和CD2。约20％的APL患者表达CD56，常示预后不良。

    经典的APL源于染色体15和17的部分易位：t（15; 17）（q24.1; q21.1），导致PML-RARa融合基因（对ATRA反应敏感） ，占病例的90％以上，是迄今为止APL中最常见的融合基因。其他融合基因包括 PLZF-RARa， NPM-RARa ， NuMA-RARa 以及最近发现的 STAT5b-RARa和BCOR-RARa ，这些罕见的融合基因约占总数的5％。这些变异融合基因的临床意义在于它们对ATRA的反应性。 PLZF-RARa、STAT5b-RARa、NPM-RARa病例对于ATRA是难治的，而 NuMA-RARa反应敏感。 BCOR-RARa对ATRA也有反应，但复发的风险较高 。

    APL目前被认为是一种高度可治愈的疾病。然而，早期死亡（early death ，ED）仍然是APL治疗失败的主要原因。何斌等回顾性研究了26例APL导致ED的形态、免疫表型和分子特征。观察到WBC升高，纤维蛋白原浓度降低，形态变异体M3v，CD34 +和PML-RARa的S-或bcr3形式的转录与ED显著相关。而由于周末或节假日没有立即诊断明确或立即给予APL治疗导致颅内出血也占不小比例，因此，呼吁在形态学和临床上怀疑APL时应立即采取积极的救治，包括血小板、血液制品和冷沉淀的支持治疗、紧急施行ATRA，同时快速建立基因诊断，以降低严重出血风险和降低ED率[3]。

    随着治疗方法的不断改进，包括最初将ATRA作为单一药物引入，然后与蒽环类药物联合使用，最近又开发了含三氧化二砷（ATO）的方案，目前APL的特征是完全缓解率达90％、治愈率约为80％，在低危患者中甚至更高。鉴于现代治疗的治愈率非常高，患者的年龄中位数相对较年轻，未来的重点应该强调优化APL患者的生存护理[4]。

    Fms样酪氨酸激酶3基因（FLT3 ）的内部串联重复（ITD）发生在20-30％的急性髓性白血病（AML）的年轻成人中，并且与不良预后相关。在35-40％的急性早幼粒细胞白血病（APL）患者中检测到 FLT3 / ITD突变，并且与高WBC计数，少颗粒变体（M3v）形态和短（bcr3）转录的PML-RARa型相关。Massimo Breccia等在长期随访后得出FLT3- ITD预示AIDA方案治疗的急性早幼粒细胞白血病患者预后不良[5]。儿童肿瘤协作组的报告也指出FLT3突变状态是儿童急性早幼粒细胞白血病早期死亡的预测因子[6]。

    基于FLT3突变的频繁发生和携带突变的患者的不良临床结果，FLT3激酶的分子靶向对于AML是有吸引力的治疗选择。自鉴定FLT3突变以来，已经开发了几种分子药物来靶向治疗。这些包括抑制FLT3 / ITD突变体受体的索拉非尼（sorafenib）和quizartinib，和抑制FLT3 / ITD和FLT3 / TKD突变体受体的米哚妥林（midostaurin），crenolanib和吉列替尼（ gilteritinib ）（图 5）。这些药物多是多激酶抑制剂。

    APL病情凶险、早期及时诊断和治疗又可使大部分的患者转危为安、直至痊愈，因此是每个医生必须警惕的血液急症，不要漏诊、误诊。对于怀疑APL的病例，外周血细胞形态学检查对于疾病初步诊断价值极大。

参考文献
[1] 卢兴国，白血病诊断学. 北京：人民卫生出版社，2013.
[2] Yannan Jia, Chengwen Li, Jiawei Zhao,et al.The discussion of t(1;17)(p11;q21) translocation in acute promyelocytic leukemia patient on molecular remission，Clin Case Rep. 2017 ; 5(10): 1594–1596.
[3] BAI HE, SHAOYAN HU, GUOQIANG QIU，et al.Clinical characteristics of acute promyelocytic leukemia manifesting as early death，Mol Clin Oncol. 2013 9；1(5)：908–910.
[4] L Zhang, A Samad, MS Pombo-de-Oliveira, et al.Global Characteristics of Childhood Acute Promyelocytic Leukemia, Blood Rev. 2015 Mar; 29(2): 101–125.
[5] Massimo Breccia, Giuseppina Loglisci, Maria Giovanna Loglisci, et al.FLT3-ITD confers poor prognosis in patients with acute promyelocytic leukemia treated with AIDA protocols: long-term follow-up analysis，Haematologica. 2013 Dec；98(12)：e161–e163.
[6] Matthew A. Kutny, Barry K. Moser, Kristina Laumann, etal. FLT3 Mutation Status is a Predictor of Early Death in Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From The Children's oncology Group，Pediatr Blood Cancer. 2012 Oct; 59(4): 662–667.
[7] Seah H. Lim, Patrycja M. Dubielecka, Vikram M. Raghunathan，Molecular targeting in acute myeloid leukemia，J Transl Med. 2017; 15: 183.