6年前，加州大学圣地亚哥分校医学系教授、Moores癌症中心的肿瘤免疫学家Maurizio Zanetti在《PNAS》上发表过一篇文章，表明癌细胞能利用应激哺乳动物细胞的未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），与免疫细胞“社交”，尤其是来源于骨髓的免疫细胞，向它们传授致瘤性特征。后来，Zanett课题组还发现抑制该信号或该途径可以阻止前列腺癌患者产生抗药。

　　UPR是指由于缺氧、氧化应激等因素导致内质网中未折叠或错误折叠蛋白增多，应激信号通过内质网（ER）膜传递到细胞核中，继而引起一系列特定的靶基因转录和蛋白质翻译水平下调，以维持细胞正常功能的一种自我保护机制。但是当出现过强或者持久刺激的时候，内质网的功能紊乱得不到修正，造成UPR过载，即启动细胞凋亡程序，最终可能导致细胞坏死和组织损伤。

　　这篇新文章中，Zanetti和同事们发现癌细胞不仅能影响骨髓细胞，还能通过可遗传的ER应激（termed transmissible ER stress，TERS）来激活其他感受性强的癌细胞的Wnt信号（Wnt信号通路与多种癌症的发生有关）。

　　“我们注意到，当使用了营养饥饿、普通化疗药物，如紫杉醇等处理癌细胞，具备TERS的细胞比缺乏TERS的副本细胞活的更好，”本文一作、Zanetti实验室成员Jeffrey J. Rodvold说。“在每个实例中，都是接收了应激信号后细胞反而活的更好。为什么癌细胞能集体对营养饥饿和治疗方法产生抵抗作用？理解肿瘤微环境内细胞获得适应能力的方式是关键。”

　　当获得TERS的肿瘤细胞被植入小鼠体内后，它们更快地形成了肿瘤。

　　“数据表明，ER应激是细胞内部通讯的机制之一，”Zanetti说。“按道理肿瘤细胞生活的环境是缺乏营养和氧气的，原则上这种困难的环境应该限制肿瘤生长。但是，通过应激传递，肿瘤细胞‘帮助’邻近的肿瘤细胞应付了这些不利条件，最终突破困境获得了生存和发展优势。”

　　这项研究的重要意义还在于，可以解释之前其他研究小组的一些发现，例如统一遗传谱系中的单个肿瘤细胞个体，在体内可演绎出不同的功能性行为。换言之，一些细胞收获了更大的适应能力和更长的生存期，造就了瘤内异质性（intra-tumor heterogeneity），而肿瘤的异质性一直是癌症治疗的主要障碍之一。本篇文章结论表明，癌细胞个体的基因组突变并不是瘤内异质性的唯一来源。

　　Zanetti表示，为了更好地了解肿瘤，寻找有效的治疗手段，研究人员和医生需要考虑肿瘤微环境的细胞动力学变化。