被高估还是被忽视？——肿瘤标志物在临床诊断中的价值
作者：中山大学孙逸仙纪念医院检验科 谢晓英
肿瘤标志物（tumor marker，TM）应用至今已有三十余年，早期、特异是所有人对“肿瘤标志物”的期待，然而现状是：TM由于其高度灵敏被广泛使用，却又由于其不够特异被人诟病，它到底被“滥用”了还是“忽视”了？
今天想聊一个病例，从一位胆管癌患者的诊治过程来管窥一下：TM究竟该怎么用。
首先对“胆管癌”和它的“肿瘤标志物”进行背景回顾。
胆管癌是起源于胆道上皮细胞的原发性肿瘤，其性质、来源、分类分期此处不赘述。典型的胆管癌通过影像学检查不难做出诊断，但当患者并有胆管炎症、畸形、结石、结核等疾病时往往和影像学有相似表现，这个时候就需要一些有针对性的实验室检查来鉴别——这项重任就落在了肿瘤标志物肩上。
然而国内外对于胆管癌实验室诊断中肿瘤标志物的评价并不如想象中那么高。
英国肝脏病协会2002年胆管癌诊治指南（BASL-2002）中对于CA-199、CA-125及CEA做出了一定评价，同时也指出对于胆管癌，肿瘤标志物的敏感度和特异性均较低，鉴于缺乏满意的单个肿瘤标志物，建议联合检测。
在NCCN2011年的指南中也仅提到了CEA以及CA-199。
而我国2013年的指南与共识中并未提及实验室检查部分。
为什么指南都不大“看好”TM呢，当然取决与TM本身的特点：
1、敏感性高，能早期检测出肿瘤患者（早于影像学发现）；但个体差异较大，很多个体到肿瘤终末期都有可能不会升高；
2、特异性好，有一定的组织来源特异性和恶性肿瘤特异性。但其特异是相对的：虽然有一定的组织和器官来源，但也会交叉；除了恶性肿瘤，很多良性疾病也会升高；
3、半衰期短，可反映肿瘤监测治疗效果、复发和转移。
上图即展示了TM器官的“相对特异”，同样胆管癌也有它相对特异的几个肿瘤标志物：
看了这张表，医生就更多问题了：
1、CA-199更多用于胰腺癌，CA-125则更多用于卵巢癌诊断，他二者对胆管癌并不足够敏感。既然既不敏感又不特异，那还有没有必要参考？怎么参考？
2、既然良性病变也可能引起TM增高，那恶性肿瘤的结果增高，高到多少算高？
3、推荐联合检测，联合哪几项，怎么联合？
首先我们解决“有没有必要参考、怎么参考”的问题：
胆管癌确实没有一个非常特异的TM(如AFP之于肝癌、CA-125之于卵巢癌等），所以才更加强调“联合”。这5种标志物在胆管癌的诊断中并非平分秋色，临床医生也不能对其“一视同仁”。
CEA：广谱标志物，只有30%的胆管癌会升高，其它很多疾病均可升高；
CA199：85%的胆管癌会升高，是胆管癌诊断最重要的指标，敏感性很高，但特异性却不高（50%）；胆囊炎、胆管炎、胆汁淤积、囊性纤维化都会高，其中胆汁淤积对其的影响尤为明显，数值可至数千。
CA125: 65%的胆管癌会升高，特点是其血清学水平较少受到炎症和胆道结石病的影响，对胆管癌诊断的特异性相对较高；可作为鉴别胆管良、恶性梗阻的一个有用的补充；
CYFRA21-1/CK19：表达于原发病灶在胆管的肿瘤细胞,而在肝细胞癌中不表达,可以用于鉴别诊断肝细胞癌和胆管癌；
CA242：与CA199相比，不受肝功能以及胆汁郁积的影响 。在胆石癌变组有较高敏感度。
所以在看TM结果的时候，一定要结合患者本身的情况：是否有梗阻、黄疸；同时把握诊断的主要矛盾：是良恶性鉴别还是来源鉴别，是初步诊断还是判断复发预后，合理灵活应用，综合分析。
第二个问题：“高到多少算高”。
这里涉及到两个概念：参考范围和临床决定水平。就如AFP，它的正常上限是20ug/L，但是对于肝癌的诊断又有更高的诊断界值。胆管癌的指标尚无权威公认的cutoff值，目前也有非常多的相关研究对此进行探索。李汛等指出 CA199>309U/ml时其特异性可达87%；Nichols JC等认为对于PSC患者，CA199>129U/mL高度怀疑肝内胆管癌；CA199>1000U/ml, 高度怀疑晚期疾病已累及腹膜。Chapman MH认为与CA199相比， CYFRA 21-1 (≥ 1.5 ng/mL）的敏感性不足，但特异性更高；CYFRA 21-1 (≥ 3.0 ng/mL) 通常作为一个很强的预后指标。国内也有研究者指出CA125>35U/mL对胆石癌变组（与胆管癌、胆结石、胆道狭窄）的诊断具有很高特异性。需要重新强调的是：胆汁淤积对CA-199的影响非常明显，数值可达数千。
第三个问题：“怎么联合”。
多数研究表明联合多个肿瘤标志物的诊断价值远远高于单个标志物，请出今天的病例。
患者是一位58岁的女性患者，先后住过5次院，最主要的两次是在2011以“1 左肝Caroli病 2 左肝内胆管结石、胆囊结石、慢性胆囊炎”诊断住院，和2012年以“1 肝门部胆管细胞癌 2 肝左外叶切除术后，胆囊切除术后”住院。在此期间患者做了多次的肿瘤标志物，波动非常明显。
这个图带给我们最直观的问题：从良性病变（病理提示）到明显的恶性病变，两次住院仅相隔4个月，是病程发展迅速，还是第一次住院时就已经存在胆管癌的可能？
从下图我们可以大致了解到第一次住院的诊治过程。患者入院后的影像学检查提示“考虑左肝管胆管细胞癌”，次日做了切除，病理并未提示恶性。住院期间的肿瘤标志物主要是CA199和CA125。
这次住院经历带给我们的问题：
1、前文文献回顾可知：CA-199>300U/L对恶性肿瘤的诊断已有较高特异性,那这次住院患者CA-199的升高（500U/L左右）能否提示恶性肿瘤的发生？
2、CA-125在术后为何不降反升？
从病程和治疗经过来看：
（1）第一次199的升高是多方面因素的叠加，包括肝脏的纤维囊性变、胆结石等，不能排除存在早期的恶性肿瘤。而后继的治疗后虽有下降，但下降幅度和速度并不理想。CA-199半衰期是4-8天，在解除了结石等因素后未出现明显快速的下降，就进一步倾向于早期恶性肿瘤存在的可能。
（2）CA-125在这里就起到了补充诊断作用：它受炎症、结石的影响较小，对胆管癌诊断非常特异，患者术后不降反升了1倍，说明除了结石等良性病变，很有可能存在早期的恶性病变。
虽然病理并未提示，但就实验室检查和影像，患者第一次入院就已经有恶性肿瘤的可能了。此后患者再未进行TM的检测，而根据CA-199的半衰期，应该在术后8天左右、以术后半年内每月一次，半年后每季度一次、再半年一次的频率连续检测。
4个月后患者因为身目黄染发热半月余再次入院，这次入院的CA-199非常高，基本上可以预示是胆胰方面的恶性肿瘤；入院时胆红素非常高，伴严重瘀胆。
入院后ERCP见肝门不胆管狭窄终端，导丝未能通过狭窄段，未能了解肝内胆管的情况；胆总管未见扩张，未见结石及占位病变。隔日超声引导下行PDCT经皮肝穿刺胆管引流术。再隔日CT提示“拟胆管癌伴肝门区及腹膜后淋巴结转移可能性大”，已经是非常明确的影像学诊断了。
