老年痴呆元凶——APOE三兄弟（二）
APOE基因
有鉴于前文所述对AD不太成功的药物研发经历，我们能否暂时跳出思维定式，将目光转向其他的研究方向呢？
早在1993年，人们就已经发现了一种叫做APOE的载脂蛋白，随后的研究又发现这个蛋白与占AD病例95%的散发性AD有显著的联系。人类APOE基因位于第19号染色体上，编码一个299个氨基酸的APOE蛋白。
该蛋白在人群中主要有三种，即APOE2，APOE3和APOE4。它们的区别在于APOE基因水平上两个位点的改变，反应到蛋白层面就是这两个位点（第112个氨基酸和第158个氨基酸）究竟是半胱氨酸（Cys）还是精氨酸（Arg）：
● 如果一条染色体上编码得到的APOE两个位点都是Cys，这条染色体就是APOE2型；
● 如果第112号位是Cys，而第158号位是Arg，那么这个载脂蛋白就是APOE3；
● 如果两个都是Arg，那就是APOE4。
由于我们都有两条染色体，一条来自老爸，一条来自老妈，在形成受精卵时你便有可能得到APOE的6种组合（E2/E2，E2/E3，E3/E3，E3/E4，E2/E4及E4/E4）。
注：这里有同学可能要问为什么没有1型，答案是有的。其实还有5型，只不过这两种在人群中出现的概率极低（加起来不到0.1%，而且其变化依据是其他位点的氨基酸）。此外还有一种被命名为APOE3r的蛋白，该蛋白与APOE3正好相反，112位为Arg，158位为Cys，这种出现的概率也很低，因此我们在接下来的内容中会重点讲述在人群中分布最广的2/3/4型APOE。
图4. 人类APOE基因多态性[5]
人类APOE多态性影响AD发病率
在一项研究大样本的研究中，通过检测正常人群和轻度认知障碍人群中淀粉样沉淀和APOE基因型之间的关系发现，无论是在哪种人群中，淀粉样蛋白沉淀随年龄增加的速度是APOE4 > APOE3 > APOE2。值得注意的是，APOE2的纯合人群中，其淀粉样蛋白的聚集几乎没有随年龄增长而增加。
我们把分布最广的APOE3纯合人群的AD发病率作为基准，含有APOE4人群的AD发病率都是高于APOE3纯合人群的，两种杂合含APOE4的人群阿尔茨海默病的患病概率分别是APOE3纯合的2.6和3.6倍；而纯合的APOE4的AD发病率则猛增到15.5倍。但两种APOE2基因型的人群中AD发病率几乎只有APOE3的一半。这项研究说明，APOE4基因只要存在就会提高AD发病的概率，而APOE2能在一定程度上阻止AD的发生。
图5. APOE多态性对AD发病率的影响[6]
APOE4对阿尔茨海默症发病机理的影响
（Aβ假说层面）
根据尸体解剖研究发现，APOE4在AD病患的脑中与神经元内的Aβ结合并聚集，从而形成淀粉样蛋白沉淀，并且与Aβ寡聚体（有研究表明寡聚体的毒性高于淀粉样沉淀）的数量正相关。首先我们要知道，三种APOE都能与Aβ直接结合，进而影响Aβ的清理和聚集。不过Aβ和APOE4的关系尤为亲密，二者亲和力最高。在各种APOE过表达的小鼠中，研究人员发现转入APOE4基因的小鼠脑脊液中，Aβ含量是APOE2或者APOE3的2~4倍。另一项研究也发现星型细胞（Astrocyte）中APOE4的过量表达会引起细胞外Aβ的聚集，但这种现象在另两种APOE小鼠中没有发生。向人源化的几种APOE小鼠脑中注射Aβ，会加剧hAPOE4小鼠的淀粉样蛋白聚集，而hAPOE3小鼠则不受影响。
除了加剧Aβ的聚集外，APOE4也会抑制Aβ的清理，这一方面是由于APOE4与Aβ结合，导致部分蛋白降解通路成员无法顺利结合Aβ，另一方面APOE4还会与Aβ竞争LRP1介导的细胞吸收作用，导致Aβ无法被及时清除，因此加剧了Aβ的聚集并损伤了相应APOE敲入小鼠的神经系统功能。Aβ的清理需要通过血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）进入血管，让Aβ被血液带走。有研究表明APOE2/3-Aβ复合物是通过VLDLR和LRP1两种受体穿过BBB的，而到了APOE4-Aβ复合物，就只能通过VLDLR了。要知道，VLDLR介导的APOE-Aβ内吞效率远低于LRP1，因此，APOE4占主导的话，Aβ的清理就会被延误。Neprilysin和IDE（insulin- degrading enzyme）是两种负责Aβ清理酶的重要蛋白水解酶，携带APOE4基因的病患海马中，这两种酶的含量要大大低于非APOE4携带者。
图6. APOE4对阿尔茨海默症发病机理的影响[6]
