Science子刊：揭示一种调节癌细胞端粒维持长度的新机制
端粒是由非编码DNA组成的染色体末端。当正常细胞分裂时，它们的端粒会变短，直到细胞不能再分裂。然而，癌细胞可以保持其端粒的长度，通过激活两种过程---端粒酶或端粒延伸替代（alternative lengthening of telomeres, ALT）通路---中的一种来无限期地延长其寿命。
在一项新的研究中，来自美国凯斯西储大学和克利夫兰诊所的研究人员确定了端粒调节肿瘤的侵袭性和生存的新方式，使它们成为用来杀死癌症的潜在脆弱的治疗靶点。这一发现是他们在研究癌细胞在疾病发展和对治疗的反应过程中如何切换端粒调节和维持机制时做出的。相关研究结果近期发表在Science Signaling期刊上，论文标题为“SLX4IP promotes RAP1 SUMOylation by PIAS1 to coordinate telomere maintenance through NF-κB and Notch signaling”。论文通讯作者为凯斯西储大学凯斯综合癌症中心的William Schiemann教授。
在这项研究中，Schiemann及其团队描绘了一种调控ALT的途径--这一机制以前并没有被很好地理解。此外，该团队发现这种调控ALT的机制不仅监视端粒长度，而且还在细胞质中发挥作用，调节与疾病进展、癌症干细胞和化疗抗性有关的信号通路。他们的发现使他们相信有可能靶向这种新途径来缓解不同的癌症。
具体而言，这些作者发现端粒相关蛋白SLX4IP通过招募E3 SUMO连接酶PIAS1到SLX4复合物上并激活PIAS1来决定端粒蛋白质组的组成。PIAS1将端粒结合蛋白RAP1进行SUMO化修饰，这破坏了它与端粒结合蛋白TRF2的相互作用，并促进了它的核质穿梭（nucleocytoplasmic shuttling）。在细胞质中，RAP1与IκB激酶（IKK）结合，导致转录因子NF-κB的激活及其对Jagged-1表达的诱导，从而促进Notch信号传导和ALT激活。在ALT驱动的癌症中，以及在对抗端粒酶疗法产生抗性的肿瘤细胞中，这一途径可称为治疗靶标。这些结果阐明了SLX4IP依赖的端粒可塑性的机制，并证明了端粒蛋白在直接协调细胞内信号传导和端粒维持动态中的作用。
Schiemann说，“这可能是一个独特的机会，以一种基于肿瘤主要维持机制的方法来治疗它，知道当它产生抗性并转向另一种维持机制时，我们将能够用高效的治疗方法打击它。”
这可能是一个独特的机会，以一种基于肿瘤主要维持机制的方法来治疗肿瘤，知道当它们产生耐药性并转向其他维持机制时，我们将能够用高效的治疗打击它们。
尽管这项研究仍处于实验室调查阶段，但Schiemann说，在未来，他希望进入概念验证的1期临床试验，以测试患者对这些抑制剂的敏感性。理想情况下，Schiemann说，治疗性靶向端粒维持机制，特别是在辅助治疗的情况下，有可能消除疾病复发和转移性复发。
参考资料：
Nathaniel J. Robinson et al. SLX4IP promotes RAP1 SUMOylation by PIAS1 to coordinate telomere maintenance through NF-κB and Notch signaling. Science Signaling, 2021, doi:10.1126/scisignal.abe9613.
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项目成果
