卵巢储备功能低下高龄患者微刺激助孕失败后拮抗剂病例报告

患者，女， ４３岁，因“自然流产后未避孕未孕２ 年”于２０１７年３月就诊于昆明医科大学第一附属医 院生殖遗传科。患者２０１４年９月孕５周＋ 自然流 产，自然流产后１年因不孕于外院行“腹腔镜下双侧 输卵管伞端扩张术＋左侧卵巢畸胎瘤剥除术＋子宫 浆膜下肌瘤消融术＋宫腔镜下 ＣＯＯＫ 导丝介入术 ＋双侧输卵管插管通液术＋子宫纵隔电切术”。 ２０１５年外院子宫输卵管碘油造影提示“双侧输卵管 阻塞”。２０１６年３月患者于我科就诊， Ｂ超提示：左 侧卵巢窦卵泡数约１个，右侧卵巢窦卵泡数约２个， 左卵巢内高回声光团性质待查（畸胎瘤可能），多发 性子宫肌瘤（肌壁间肌瘤，最大１．０ｃｍ×０．８ｃｍ）。 基础内分泌（月经第３天）检查： Ｅ ２： ２１２．２４ｐｍｏｌ ／Ｌ， ＦＳＨ：１２．８Ｕ／Ｌ，ＬＨ：５．９６Ｕ／Ｌ，ＰＲＬ：４９．４２ｎｍｏｌ ／Ｌ， Ｐ：１．２４ｎｍｏｌ ／Ｌ；甲状腺功能、生殖免疫抗体检测无明显异常；男方精液分析未见明显异常。患者就诊 时为月经第３天，当日予微刺激方案进入试管周期， ＨＭＧ（尿促性素，珠海丽珠） １５０Ｕ 启动，同时口服 克罗米芬（法地兰，高特制药，塞浦路斯） １００ｍｇ／ｄ， 共５ｄ。５ｄ后Ｂ超检查示右卵巢见一个较大无回 声区２５ｍｍ×２０ｍｍ（囊肿？），另见３个卵泡，大小 分别为： ２０ｍｍ×１８ｍｍ，１３ｍｍ×１１ｍｍ，７ｍｍ× ５ｍｍ；左卵巢可见１个卵泡： １０ｍｍ×９ｍｍ。性激素 水平检测结果： Ｅ ２： ４　 ３ ８５．６５ｐｍｏｌ ／Ｌ，ＦＳＨ：２７．５９Ｕ／Ｌ，ＬＨ：１８．３７Ｕ／Ｌ， Ｐ：１．８７５ｎｍｏｌ ／Ｌ，内膜厚５ｍｍ，类 型Ｂ－Ｃ 型。当日予醋酸西曲瑞克（思则凯， Ｐ ｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ，法国） ０．２５ｍｇ抑制早排卵， ＨＣＧ　 ５　０００Ｕ扳 机，３６ｈ后取卵。右侧卵巢获卵３个，左侧卵巢未 进针。术后予黄体酮胶囊（益玛欣，浙江仙琚制药） １００ｍｇ， ２次／ｄ口服，行黄体支持，共１４ｄ。取卵后 常规ＩＶＦ受精，第３天有２枚可利用胚胎，均为中 等质量胚胎，由于患者内膜过薄（ ５ｍｍ），取消新鲜 周期移植。２０１６年４月予雌孕激素人工周期准备 内膜，移植２枚冻融胚胎，未孕。２０１６年５月患者 行第二周期拮抗剂方案助孕，月经第２天检测性激 素水平： Ｅ ２： ２０７．５４ｐｍｏｌ ／Ｌ，ＦＳＨ：１０．５６Ｕ／Ｌ，ＬＨ： ４．９１Ｕ／Ｌ， Ｐ：１．６２ｎｍｏｌ ／Ｌ；内膜厚６ ｍｍ，类型 Ｂ 型。当日予重组促卵泡素β注射液（普丽康，欧加 农，荷兰） １５０Ｕ 联合 ＨＭＧ（尿促性素，珠海丽珠） １５０Ｕ启动，共５ｄ。月经第７天返院行Ｂ超检查可 见右侧卵巢４个卵泡，大小分别为： ２０ｍｍ×１４ｍｍ， １８ｍｍ×１６ｍｍ，１６ｍｍ×１３ｍｍ，１６ｍｍ×１１ｍｍ；左 侧卵巢２个卵泡，大小分别为： １３ ｍｍ×１３ ｍｍ， １１ｍｍ×１１ｍｍ。性激素水平： Ｅ ２： ４　 ３ １２．２５ｐｍｏｌ ／Ｌ， ＦＳＨ：３１．６２Ｕ／Ｌ，ＬＨ：１２．３３Ｕ／Ｌ， Ｐ：２．０４ｎｍｏｌ ／Ｌ；内 膜厚９ｍｍ，类型 Ｂ－Ｃ型。继续给予普利康１５０Ｕ 联合ＨＭＧ　１５０Ｕ，添加醋酸加尼瑞克（Ｍｅｒｃｋ　Ｓｅｒｏｎｏ， 瑞士） ０．２５ｍｇ。月经第８天返院行 Ｂ超检查示右 侧卵巢４个卵泡，大小分别为： ２１ ｍｍ×１５ ｍｍ， １９ｍｍ×１４ｍｍ，１８ｍｍ×１１ｍｍ，１６ｍｍ×１４ｍｍ； 左侧卵巢２个卵泡，大小分别为： １３ｍｍ×１３ｍｍ， １３ｍｍ×１１ｍｍ。性激素水平： Ｅ ２： ５　 ７８０．２５ｐｍｏｌ ／Ｌ， ＦＳＨ：３９．２５Ｕ／Ｌ，ＬＨ：２．０６Ｕ／Ｌ， Ｐ：１．７２ｎｍｏｌ ／Ｌ； 内膜厚９ｍｍ，类型Ｂ－Ｃ型。予 ＨＭＧ　３００Ｕ，醋酸 加尼瑞克注射液０．２５ｍｇ。月经第９天返院行Ｂ超 检查示右侧卵巢４个卵泡，大小分别为： ２１ｍｍ× １９ｍｍ，１９ｍｍ×１７ｍｍ，１８ｍｍ×１３ｍｍ，２１ｍｍ× １６ｍｍ；左侧卵巢２个卵泡，大小均为１７ ｍｍ× １５ｍｍ。性激素水平： Ｅ ２： ６　 ４８４．８９ｐｍｏｌ ／Ｌ，ＦＳＨ： ３０．９９Ｕ／Ｌ，ＬＨ：１．３７Ｕ／Ｌ， Ｐ：５．２５ｎｍｏｌ ／Ｌ；内膜 厚１１ｍｍ，类型Ｂ－Ｃ型。予加尼瑞克０．２５ｍｇ，ＨＣＧ ５　０００Ｕ扳机， ３６ｈ后取卵。右侧卵巢获卵３个，左 侧卵巢获卵２个。常规ＩＶＦ受精，取卵后第３天有 ４枚可利用胚胎，其中２枚优质胚胎， ２枚中等质量 胚胎。内膜厚１２ｍｍ，类型 Ｂ－Ｃ型，当天移植２枚 新鲜优质胚胎，剩余２枚中等质量胚胎冷冻。术后 行常规黄体支持，予绒促性素（ＨＣＧ，珠海丽珠）５０００Ｕ，隔天肌肉注射１次，联合黄体酮针剂（浙江 仙琚制药） ４０ｍｇ， １次／ｄ，共１４ｄ。移植１４ｄ后自 行试纸检测尿 ＨＣＨ（＋），继续上述黄体支持方案， 移植３０ｄ后Ｂ超检查提示宫内孕囊１个，见卵黄囊 及胚芽。于２０１７年１月孕３７周剖宫产一足月健康 男婴，出生体重２．４２ｋｇ。

讨论　

随着二胎政策的开放，高龄助孕已成为 生殖领域的热点及难点［ １］。高龄妇女往往卵巢功能 有所减退，并且随着年龄的增加，配子染色体异常的 概率增高，生育健康孩子的概率降低［ ２］。目前，普遍 认为大于４０岁的高龄妇女选择ＩＶＦ助孕可以更快 获得妊娠［ ３］。如果按照常规促排卵、人工授精再到 ＩＶＦ的流程进行助孕，可能到ＩＶＦ助孕时很多妇女 的卵巢功能已经开始下降，获得成功妊娠的概率也 进一步降低。从现有数据来看，大于４０岁的女性生 育染色体正常孩子的概率低于４０岁以内的女性［ ４］。 高龄妇女的助孕总体相对困难，因此要在身体条件 许可，卵巢功能、子宫条件尚好且没有明显内科疾病 的情况下尽早寻求助孕治疗［ ５］。 针对高龄、卵巢储备功能下降的患者，经典的降 调节促排卵方案需要使用大剂量的促性腺激素，但 促排效率往往低下，胚胎质量较差，容易面临取消周 期的局面，由此增加了患者的经济负担和精神压 力［ ６］。对于大部分生殖中心来说，处理这部分病人 最常用的方案为微刺激方案、短方案、高孕酮状态下 促排卵（ ＰＰＯＳ方案）及拮抗剂方案［ ７］。微刺激方案 不进行降调节，采用克罗米芬（ ＣＣ）、ＨＭＧ 等药物 促排卵，其价格低廉、耗时较短，且并发症如卵巢过 度刺激综合征（ ＯＨＳＳ）、多胎妊娠等的发生率也大 大降低［ ８］。但此方案周期取消率高，起始周期妊娠 率低。考虑是由于 ＣＣ影响内膜厚度、早发 ＬＨ 峰 提早排卵的原因［ ９］。使用微刺激方案的患者需要频 繁的Ｂ超监测以评估卵泡的发育，并结合血清雌激 素及ＬＨ 水平防止提前排卵。例如本例患者在微刺 激方案中出现了早发ＬＨ 峰，为了抑制提早排卵，予 思则凯处理，但由于内膜因素，取消了新鲜周期移 植。高龄患者采用微刺激促排卵方案，往往由于内 膜因素或孕酮提前升高等因素，导致新鲜周期移植 的比例较低［ １０］。虽然冻融胚胎移植避免了大剂量 Ｇｎ及ＣＣ对内膜容受性的影响，但冻融胚胎移植增 加了胚胎冷冻、复苏等过程，其对胚胎印记基因的影 响未知，患者就诊次数增加导致其心理压力增大，且 后期冷冻胚胎保存、解冻移植，以及患者往返医院的额外开支等费用很可能会抵消前期促排卵药物节省 的费用。 对于高龄、卵巢储备功能下降的患者，其卵巢对 Ｇｎ的反应性差。但增加外源性 Ｇｎ量能提高循环 血中Ｇｎ浓度，可以增加卵泡募集。部分患者对低 剂量Ｇｎ（１５０ＩＵ／ｄ）反应差，往往予高剂量 Ｇｎ（３００～ ４５０ＩＵ／ｄ）可产生更多卵泡，可以增加获卵数和获得 胚胎数，从而提高妊娠率。拮抗剂方案可以减轻垂 体抑制，使内源性和外源性 Ｇｎ发挥协同作用，还可 以增加卵巢对Ｇｎ的敏感性以改善卵巢反应性。本 例患者以大剂量 Ｇｎ启动（ ３００ＩＵ），最终获得卵母 细胞数较微刺激方案增加，并且胚胎质量好于微刺 激方案，且拮抗剂的使用并不影响内膜厚度，患者行 新鲜胚胎移植后获得成功妊娠，并足月分娩。与之 前一些研究报道［ １１］的结论一致，认为拮抗剂方案也 可以作为高龄患者助孕的选择之一。 微刺激方案有自发性 ＬＨ 峰导致未取到卵，增 加了无可移植胚胎的风险［ １２］。对于微刺激方案及 时添加拮抗剂可以避免该风险。而拮抗剂方案是目 前临床上争议颇多的方案之一，其助孕结局目前并 无统一结论［ １３］。拮抗剂能快速抑制内源性ＬＨ 峰， 不需垂体脱敏，减少了 Ｇｎ用量，还可减少发生卵巢 过度刺激的风险［ １４］。但超促排卵中可能出现卵泡 成熟不同步，大小不均一的缺点，这可能影响成熟卵 母细胞的数量和质量［ １５］。 对于高龄患者而言，获得质量更好的胚胎以及 更好的子宫内膜容受性，可能比获得更多卵母细胞 更能使患者受益。因次，对于这部分患者，应根据其 卵巢功能以及卵巢反应性、患者的经济状况等综合 考虑来选择适合的方案。

参考文献略。