会呼吸的“痛”！哈佛医学院：证明少吸氧气，延长50%寿命
2023年5月23日，美国哈佛医学院的研究人员在 PLOS Biology 期刊上发表了一篇题为" Hypoxia extends lifespan and neurological function in a mouse model of aging "的研究论文[3]。
正常空气中氧气水平约为21%，研究人员将4周年龄的小鼠氧气水平限制为11%（约为海拔5000米高的氧气水平），与正常氧气水平下的小鼠相比，限制氧气的小鼠寿命延长50%，并且延迟了与衰老相关的神经衰弱发生。这是首次证明“氧气限制”可以延长哺乳动物衰老模型寿命的研究。
期刊简介
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研究简介
正常小鼠的寿命约为两岁，该研究使用了加速衰老的Ercc1Δ/-小鼠模型，Ercc1Δ/-小鼠出生时没有明显的发育缺陷，但在5周后开始出现咬合运动缺陷，在平均16周大时会死于与年龄相关的疾病。研究人员在Ercc1Δ/-小鼠4周龄断奶时开始进行缺氧治疗（将小鼠转移到常压室中，通过用氮气稀释空气来获得11%的氧气）。
结果发现持续缺氧使小鼠的中位寿命延长了50%,最大寿命从25.6周延长到31.4周。
雄鼠（中位数：23.6周对14.7周，最大值：30.3周对20.7周）
雌鼠（中位数：25.0周对16.2周，最大值31.4周对25.6周）
鉴于饮食限制是延长Ercc1Δ/-小鼠寿命和健康寿命的唯一最有效干预措施[4]，研究人员进一步探索食物摄入是否受到缺氧的影响。结果发现：在生命的第8周至第12周之间连续14天测量每日食物摄入量，处于缺氧状态的Ercc1Δ/-小鼠实际上比处于正常缺氧状态的小鼠消耗了更多食物。
随着寿命的延长，我们还观察到缺氧条件下Ercc1Δ/-小鼠的运动功能有所改善。在16周龄时，维持在常氧状态下的Ercc1Δ/-小鼠基本上处于衰弱状态，而那些维持在缺氧状态下的小鼠在加速旋转棒试验中表现得明显更好。
在观察到缺氧显著延长了Ercc1Δ/-小鼠的寿命并延迟了神经衰弱后，研究人员进一步探索这种治疗效果的潜在机制。尽管维持在缺氧状态的Ercc1Δ/-小鼠在大约4个月大时比维持在正常缺氧状态的小鼠明显更强壮，但研究人员没有观察到这种差异反映在小脑转录组中，也没有观察到外周组织DNA损伤和衰老的经典标志物中。
最后，研究人员考虑了Ercc1Δ/-小鼠的大脑是否表现出线粒体稳态的扰动，如果存在这种扰动，缺氧可能会减轻这种扰动。之前的工作已经表明，慢性持续缺氧的治疗益处，特别是在线粒体疾病模型中。因此，研究人员对15至19周龄小鼠前脑的整个16.6 kb mtDNA分子进行了测序，并评估了单核苷酸变异（SNV）的存在。
结果发现，Ercc1Δ/-突变和缺氧都没有导致SNV积累增加；在所有组中，我们没有观察到具有异质性大于2%的SNV的小鼠。与这一发现一致的是，在Ercc1Δ/-小鼠大脑中，13个线粒体编码的mt-mRNA（图D）、核编码的电子传输链（ETC）基因（图D）或ETC蛋白（图E）的差异表达模式不一致。
本文小结
综上，低氧环境可以将小鼠模型寿命延长50%，并延迟了小鼠神经衰弱的发生。
这是第一项证明“氧气限制”（类似于“饮食限制”）可以延长哺乳动物衰老模型寿命的研究。与所有衰老模型一样，该模型的发现是否以及在多大程度上推广到野生型衰老还有待观察。
此外，具体的分子机制在研究中并没有被找到。未来的一个重要目标是确定慢性持续缺氧延长该模型寿命的机制，以及该机制与已知参与衰老的途径重叠的程度。
总之，该研究将“氧气限制”作为一种潜在的衰老干预措施，推动了对潜在机制的探索和对其他哺乳动物模型的推广。
参考文献：
[1] Gustavo R, Zubieta-Calleja NAZ-D. Extended longevity at high altitude: benefit of exposure to chronic hypoxia. BLDE Univ J Health Sci. 2017;2:80–90.
[2] Singh I, Chohan IS, Lal M, Khanna PK, Srivastava MC, Nanda RB, et al. Effects of high altitude stay on the incidence of common diseases in man. Int J Biometeorol. 1977;21(2):93–122. Epub 1977/06/01. pmid:334677
[3] Rogers RS, Wang H, Durham TJ, et al. Hypoxia extends lifespan and neurological function in a mouse model of aging.Plos Biol . 2023;21(5):e3002117. Published 2023 May 23. doi:10.1371/journal.pbio.3002117
[4] Vermeij WP, Dolle ME, Reiling E, Jaarsma D, Payan-Gomez C, Bombardieri CR, et al. Restricted diet delays accelerated ageing and genomic stress in DNA-repair-deficient mice. Nature. 2016;537(7620):427–31. Epub 2016/08/25. pmid:27556946;
