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李平伟团队《自然》最新发文——揭示DNA免疫详细分子机制

2019.5.24

　　今日，来自德州农工大学（ Texas A&M University）的李平伟教授团队在《自然》杂志上在线发表了一篇最新研究论文，揭示了关于DNA免疫的一个详细分子机制。这个发现有望为自身免疫疾病和炎症疾病带来新的治疗思路。

　　我们知道，来自细菌和病毒的核酸会在细胞内引起强烈的免疫反应。那么，细胞是如何检测这些来自病原体的核酸的呢？大量研究表明，这个过程离不开环形GMP-AMP合成酶（cGAS）的参与。它能在细胞内感知双链DNA的存在，并催化合成环形GMP-AMP（cGAMP）。这种新合成的分子会通过STING-TBK1-IRF-3信号通路，诱导1类干扰素的产生。可以看到，cGAMP与STING的结合，以及STING后续对TBK1的激活，是这条信号通路的启动关键。然而对于这一关键步骤的具体分子机制，我们还知之甚少，这也正是本研究的突破所在。

　　具体来看，李平伟教授团队首先确认STING蛋白在C端的9个残基对其结合TBK1，介导信号通路的功能起到了重要的作用。进一步的研究发现，其C端尾部包含的PLPLRT/SD模体（motif）介导了TBK1的招募和激活。为了更好地理解其作用机理，研究团队获得了STING与TBK1相结合的晶体结构，确认PLPLRT/SD模体的确能够与TBK1双聚体结合，而一旦其结合位点发生突变，就会影响到STING信号通路的功能。此外，研究人员们还发现全长STING蛋白在与cGAMP结合后，会出现寡聚化的现象，这对于STING信号通路的激活，同样是不可缺少的一步。

　　基于这些发现，这支研究团队在论文最后提出了一个STING信号通路的精细分子模型：首先，与cGAMP的结合使得STING出现寡聚化；其次，TBK1被STING寡聚体尾部的PLPLRT/SD模体所招募，并被激活；随后，被激活的TBK1会对PLPLRT/SD模体进行磷酸化，促进后续更多TBK1的招募和激活；此外，磷酸化的STING也有助于进一步招募IRF-3，使得后者也能被激活。

　　研究人员称，这一研究提供了一个结构框架，有助于为开发新型疗法带来全新的思路，抑制STING相关的自身免疫疾病和炎症。

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