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髓系特异性lncRNA调节乳腺癌细胞的有氧糖酵解

2019.7.24

   有氧糖酵解,也称为Warburg效应,是癌细胞葡萄糖代谢的一个普遍特征,因为葡萄糖主要被加工成乳酸。尽管有氧糖酵解在ATP生成中的效率较低,但有氧糖酵解能增加生物合成,抑制细胞凋亡,产生信号代谢物,从而提高癌细胞的存活率。有趣的是,在各种恶性肿瘤中,包括非小细胞肺癌和乳腺癌,固体肿瘤不同区域葡萄糖代谢的异质性已经被报道。在肿瘤中心,缺氧可使肿瘤细胞发生糖酵解,而有氧糖酵解也可在无氧缺乏的某些区域诱发。因此,不同的机制可能重新规划癌症细胞在不同区域的糖代谢。

  今年四月份,中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、苏士成团队等人在Nature Cell Biology上在线发表了题为Extracellular vesicle-packaged HIF-1α-stabilizing lncRNA from tumour-associated macrophages regulates aerobic glycolysis of breast cancer cells的研究论文。该研究揭示了IncRNAs作为信号转导工具的潜力,它通过EVS在免疫细胞和肿瘤细胞之间传递,从而促进癌症的有氧糖酵解。

  众所周知,缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种氧敏感转录因子,它决定了葡萄糖是通过氧化还是通过糖酵解被消耗。在生理条件下,HIF-1α被脯氨酰羟化酶结构域2(PHD 2)快速羟化,并通过von Hippel-Lindau(VHL)结合进行泛素介导的蛋白酶体降解。然而,肿瘤微环境中的多种因素,如缺氧、活性氧、一氧化氮和某些代谢物,可以调节PHD 2的羟化酶活性,防止HIF-1α的降解,从而提高肿瘤细胞的HIF-1α蛋白水平,促进肿瘤细胞的有氧糖酵解。

TAMS与乳腺癌细胞相互作用的图解

  在癌症环境中,TAMS是最丰富的炎症细胞,与多种类型癌症患者预后不良有关。TAMS通过直接增强肿瘤细胞的恶性程度来促进肿瘤的进展,包括增殖、运动、侵袭性和化学耐受性。然而,TAMS是否和如何调节肿瘤细胞糖酵解,这对于肿瘤细胞在关键条件下生存至关重要,目前尚不清楚。

  在这里,研究人员证明肿瘤相关的巨噬细胞(TAMS)通过细胞外小泡(EV)传递一种髓系特异性的IncRNA,HIF-1α稳定的长非编码RNA(HISLA)增强乳腺癌细胞的有氧糖酵解和凋亡抗性。在机械作用下,HISLA阻断PHD 2与HIF-1α的相互作用,抑制HIF-1α的羟基化和降解。反过来,糖酵解性肿瘤细胞释放的乳酸能提高巨噬细胞中的hisla,构成TAMS与肿瘤细胞之间的前馈循环。阻断EV介导的HISLA在体内抑制乳腺癌的糖酵解和化疗耐药。临床上,HISLA在TAMS中的表达与乳腺癌患者的糖酵解、化疗疗效差和生存期短有关。该研究强调了IncRNAs作为信号转导工具的潜力,它通过EVS在免疫细胞和肿瘤细胞之间传递,从而促进癌症的有氧糖酵解。


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