浙大首席研究员JBC揭示重要细胞信号调控机制
来自浙江大学和Baylor医学院的研究人员证实，锌指蛋白451(ZNF451)作为Smad3/4的转录辅阻遏物负向调控了转化生长因子β(TGF-β)信号通路。这一研究发现在线发表在12月9日的《生物化学杂志》(JBC)上。
论文的通讯作者是浙江大学生命科学研究院院长、“千人计划”国家特聘专家、首席研究员冯新华(Xin-Hua Feng)教授。冯教授在细胞信号和相关的蛋白质修饰领域里取得了国际同行认可的成绩，已经在Cell、Molecular Cell、Nature等国际权威期刊杂志上发表论文80余篇。
TGF-β超家族是广泛存在于从果蝇到人类多种生物各种组织中的一类功能复杂的细胞因子，其家族成员包括TGF-β、激活素(activin)、骨形态形成蛋白(BMPs)、生长/分化因子( GDFs)等。TGF-β影响了细胞的增殖、分化、粘附、转移和凋亡，在胚胎发育、胞外基质形成、骨形成和重建等方面起重要作用。
TGF-β超家族与其相应的受体、胞内信号转导分子(主要是Smad蛋白家族)组成重要的信号通路，调控靶基因的转录。通路中任何一个组成元件以及相关调节因子的异常均可导致信号转导紊乱，影响TGF-β的生物学效应，与包括肿瘤在内的多种人类疾病密切相关。
作为转录因子，Smads是通过与特异的DNA反应元件、序列特异性的DNA结合转录因子，以及非DNA结合转录辅因子相互作用来协调特异靶基因的转录。转录辅因子发挥作用可改变局部染色质结构和/或结合基础转录机器。在所有已知与TGF-β信号相关的转录辅因子中，CBP和p300是两个最重要的转录共激活因子。CBP/p300具有内在组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性，可使染色质结构处于一种 “松弛”状态，为基因转录创造条件。大多数与TGF-β信号相关的辅阻遏物往往会扰乱Smads复合物的完整性，破坏Smad-共激活因子相互作用或直接改变染色质。
为了了解Smad转录调控TGF-β靶基因表达的潜在分子机制，在这篇文章中研究人员通过酵母双杂交筛查搜寻了Smad的辅因子，确定了 ZNF451是一种新型的Smad4结合蛋白。研究人员证实Smad3/4和ZNF451之间存在物理互作，功能上抑制了TGF-β信号。提高 ZNF451表达可以削弱TGF-β诱导的生长抑制以及基因转录反应，而耗尽ZNF451则可促进TGF-β反应。进一步的机制研究证实，ZNF451阻断了Smad3/4响应TGF-β招募p300的能力，导致了TGF-β靶基因启动子上组蛋白H3K9乙酰化。
新研究确定了ZNF451是TGF-β信号中一个新型的Smad3/4辅阻遏物。鉴于Smad4是一种重要的肿瘤抑制因子，在大约50%的胰腺癌和15%的大肠癌中有Smad4失活，这一研究发现为深入阐明这些癌症的发病机制以及开发潜在的治疗靶点指明了新方向。
