脂蛋白（a）临床意义的探秘（二）
4、Lp(a)与家族性高胆固醇血症（FH）
一项前瞻性队列研究对哥本哈根普通人群研究中46 200例丹麦成人的数据进行了分析，这些参与者均检测了Lp（a）水平并进行了FH突变的基因分型。对于接受降胆固醇药物治疗的患者，LDL和总胆固醇按 照实际检测值乘以1.43计算，相当于降胆固醇治疗使LDL水平降低约30％。在Lp（a）胆固醇校正分析中，对总胆固醇和LDL水平进行了调整，然后再 用于临床FH的诊断。使用未调整的LDL，不太可能患FH者的平均Lp（a）水平为23 mg/dL，可能患FH者的平均Lp（a）水平为32 mg/dL，很可能或确定患FH者的平均Lp（a）水平为35 mg/dL；调整后相对应的值分别为24 mg/dL、22 mg/dL和21 mg/dL。研究者发现，所有诊断为临床FH的患者中有25％存在Lp（a）水平升高。临床FH的患者中LPA风险基因型比例更高，有和无FH突变的个体 Lp（a）水平相似。采用荷兰血脂诊所网络标准，与不太可能患FH、Lp（a）≤50 mg/dL者相比，不同组的心肌梗死的HR分别为：不太可能患FH、Lp（a）＞50 mg/dL者：HR 1.4 (95％ CI, 1.1－1.7)；可能、很可能或确定患FH、Lp（a）≤50 mg/dL者：HR=3.2；可能、很可能或确定患FH、Lp（a）＞50 mg/dL者：HR=5.3。该研究结果提示，Lp（a）水平升高的成人患临床FH和心肌梗死的风险增加[13]。
研究表明LPA中rs3798220和rs10455872单核苷酸多态性(SNPs)与血浆Lp(a)浓度升高和CAD相关。Page等[14]调 查了763例疑似FH患者rs3798220和rs10455872与流行的CAD之间的关系。利用SEQUENOM平台检测LPA中rs3798220 和rs10455872的SNP。研究结果显示，两组LPA SNPs均与CAD显著相关，但校正其他危险因素后仅与rs3798220相关（OR=2.05），在校正Lp(a)浓度后均无变化。两个SNP均与 Lp(a)增加呈正相关且独立相关(rs3798220: OR=1.27；rs10455872: OR=1.41)。Lp(a)的血浆浓度与流行的CAD独立相关(OR=1.28)，校正LPA SNPs和其他心血管危险因素后，虽然rs3798220和rs10455872 SNPs均与疑似FH患者中Lp(a)浓度和普遍的CAD相关，但这并非独立于Lp(a)浓度。研究结果表明，量化Lp(a)比评估这些Lp(a)相关 SNP更有可能用于增强CAD风险预测。
在不同种族的人群中进行的流行病学研究表明，Lp（a）>30~50 mg / dL与主动脉瓣钙化狭窄显着相关，尽管在非洲裔美国人中较少。杂合子家族性高胆固醇血症 (he－FH) 患者的血清LDL－C 水平终生显着升高，并且FH 患者与健康对照者进行比较，成人 he－FH 的主动脉瓣钙化 (AVC) 患病率至少高两倍。 此外，最近发现 Lp(a) 水平>50 mg/dL 是无症状他汀类药物治疗的 he－FH 患者 AVC 的独立危险因素。鉴于全球估计有 14 亿人的 Lp(a) 水平>50 mg/dL，并且每 250 人中就有一人患有 he－FH，那么全球约有 500 万 he－FH 患者的 Lp(a) 水平 > 50 mg/dL。然而，由于平均而言，he－FH 患者的 Lp(a) 水平明显高于一般人群，因此具有如此高 Lp(a) 水平的 he－FH 患者的实际数量必须更高。Vuorio 等[15]提出 Lp(a) 生命年是衡量ASCVD 风险累积负担的有用指标，现在假设该指标可以扩展到 AVC 的发展。Lp(a) 生命年说明了对给定 Lp(a) 水平（年X mg/dL）的年龄依赖性暴露。使用 apo(a) 反义寡核苷酸 或基于小干扰 RNA 的靶向 apo(a) 肝脏表达的有效新型药物疗法为显着减少主动脉瓣对 Lp(a) 的累积暴露提供了前所未有的潜力。
Mehta等[16]为了确定无症状受试者中 Lp(a) 和FH家族史与ASCVD和 CHD 的独立和联合关联。通过在2 个队列中测量血浆 Lp(a) 并确定 FHx。 研究结果显示，FH和升高的 Lp(a) 与 ASCVD 独立相关（HR=1.17和HR=1.25），Lp(a) 与 FH无显著性相互作用。与没有 FH家族史和未升高 Lp(a) 的受试者相比，Lp(a) 升高或有FH家族史升高的受试者 ASCVD 风险更高，而两者均具有最高风险（HR=1.43）。Lp(a) 和 FH家族史升高的存在导致 ASCVD 和 CAD 风险重新分类和鉴别指数比单独的任何一个标志物都有更大的改善。该研究结果提示，升高的血浆 Lp(a) 和FH家族史 与心血管风险具有独立和累加的联合关联，并且可能同时有助于指导一级预防治疗决策。
SAFEHEART研究是一项针对FH人群和未患病亲属（NAR）进行的长期前瞻性队列研究。研究人员分析了该队列中因AVS所致需要主动脉瓣置换 （AVR）的频率和预测因素。该研究共有5 222例受试者入选（FH为3 712例；NAR为1310例）。50例FH患者（1.48％）和3例NAR患者（0.27％）需要AVR （HR=5.71），平均随访时间为7.48（3.75）年。FH患者中AVR的发生率显著更高（log－rank=5.93）。Cox回归分析表明FH 与AVR之间存在关联（HR=3.89），年龄较大、既往ASCVD、高血压、LDL－C升高和Lp（a）升高事件的独立预测因素。该研究结果提示，FH 患者因AVS引起的AVR需求显著增加，尤其是那些年龄较大，既往患有ASCVD、高血压、LDL－C升高、Lp（a）升高的患者。LDL－C和 Lp（a）的降低以及高血压的控制可能会延迟FH患者的AVS进展[17]。
Ellis等[18]调查了 Lp(a) 检测是否能有效检测参与 FH 级联筛查计划的个体并对其进行风险分层。来自参加 SAFEHEART研究的 755 个病例的家庭成员（N = 2 927）通过既定的筛查计划进行了遗传性 FH 和升高的 Lp(a) 测试。升高的 Lp(a) 定义为水平≥50 mg/dl。比较了有和没有升高 Lp(a) 的 FH 先证者亲属中高 Lp(a) 新病例的患病率和发生率，并前瞻性地研究了 Lp(a) 升高与家庭成员中 ASCVD 事件之间的关联。研究结果显示，对 FH 和 Lp(a) 升高的病例进行系统筛查，每筛查 2.4 例就发现 1 例 Lp(a) 升高的新病例。从具有 FH 但没有升高的 Lp(a) 的病例中进行机会性筛查，确定了 1 个患者需进行5.8 次筛查。 在 5 年的随访中，与无FH和Lp(a)升高的患者相比，FH（HR=2.47）和升高的 Lp(a)（HR=3.17）与发生ASCVD 事件和死亡的风险显著增加相关。在 FH 和 Lp(a) 升高的亲属中观察到的风险最大（HR=4.40），独立于常规风险因素。该研究结果提示。对FH家族患者进行筛查中，升高的 Lp(a) 可有效识别具有高 Lp(a) 和 ASCVD 风险升高的亲属，特别是当先证者同时具有 FH 和升高的 Lp(a) 时。
正如Lp(a)与LDL－C联合增加CVD发病率一样，有FH家族史的患者发生Lp(a)升高可能的大，Lp(a)升高的患者具有FH家族史的可能性 增加。可以通过两者关系筛查Lp(a)升高。此外，有FH家族史者Lp(a)升高可增加CVD发病率，因此对FH家族史患者在降低LDL－C的同时应关注 Lp(a)。
小结
Lp(a)是一种改良的致动脉粥样硬化低密度脂蛋白颗粒，含有载脂蛋白(a)。 它的水平在人群中具有高度遗传性和可变性。Lp(a)与LDL－C一样都是CVD的危险因素，而且两者相互作用并有相加作用。高Lp(a)患者，即使 LDL－C达标，由于Lp(a)的致动脉粥样硬化作用仍可以导致CVD发生，这就解释了CVD残留风险的现象。正如Lp(a)与LDL－C联合增加CVD 发病率一样，有FH家族史的患者发生Lp(a)升高可能的大，Lp(a)升高的患者具有FH家族史的可能性增加。可以通过两者关系筛查Lp(a)升高。此 外，有FH家族史者Lp(a)升高可增加CVD发病率，因此对FH家族史患者在降低LDL－C的同时应关注Lp(a)。基于 Lp(a) 是一种独立的CVD 风险因素的证据，建议按照以下方法在成人中测量 Lp(a)：① 有过早动脉粥样硬化 CVD 个人史或家族史的人；②一级亲属中Lp(a)水平>200 nmol/l者；③FH患者；③有钙化性主动脉瓣狭窄的患者;⑤有临界（但 <15％）10 年心血管事件风险的患者。对 Lp(a) 水平升高患者的管理应包括：①降低总体动脉粥样硬化风险；②控制血脂异常，理想的非 HDL－胆固醇水平 <100 mg/dl (2.5 mmol/l)；③考虑脂蛋白单采[19]。
参考文献：略
