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送给从事新药研发还在纠结质谱选型的你

2019.9.03

　　开始前，首先要感谢一下约翰·芬恩JohnB. Fenn老爷子，因其发明了对生物大分子的质谱分析法，也就是我们常见的电喷雾离子化方式ESI(ElectroSpray Ionization)，使得液质联用真正的广泛应用于包括新药研发在内的生命科学领域研究，该伟大发明于2002年荣获诺贝尔化学奖。

　　时至今日，ESI源已经成为液质联用的标配，基本上80~90%的研究工作都围绕此展开。但在实际的质谱选型过程中，还是会有各种各样的液质种类，让我们眼花缭乱，所以今天小编就带大家对液质的主要种类进行梳理。

　　质谱主要分为离子源、离子传输、质量分析器、检测器和数据处理五大组成部分，除了上文提到的离子源外，真正让我们眼花缭乱的是质量分析器，常见的质量分析器可分为四极杆（包括三重四极杆）、飞行时间、静电场轨道阱、离子阱（包括QTRAP）、傅里叶变换离子回旋共振等。

　　单四极杆质谱通过四极杆对离子进行分离和筛选，原理最为简单，因为价格相对便宜，在药物研发领域通常用于分子量测定，SIM定量等工作，面对复杂基质有时会显得力不从心。

　　三重四极杆质谱有Q1和Q3两个四极杆，Q2为碰撞池，将Q1选择的母离子碰撞碎裂，Q3进一步选择子离子进行检测，这种扫描方式通常被称为MRM多重反应监测。因为经过了两重离子的选择，能屏蔽大部分干扰信号，获得高灵敏度和耐用性的定量结果。因为这一特点，在药物研发领域被广泛的应用于药代、毒代、微量杂质（如中药农残、化药基因毒物质）、Q-Marker（中药阿胶）等微量定量领域。

　　四极杆进行离子传送与选择的原理可参考下图的马绍方程，通过施加DC和RF电压使一定范围荷质比的离子通过四极杆，但需注意的是，选择性和传输效率通常成反比。所以四极杆通常没有太高的分辨率，因为分辨率越高，传输的效率越低。通常分辨率在0.2Da~2Da之间。

　　飞行时间质谱原理其实也相当简单，可以用公式表达，即荷质比与飞行时间的平方成正比，这也很好理解，分子量越大的离子，飞行的时间越长。飞行时间质谱是高分辨质谱，通常分辨率在20,000FWHM到60,000 FWHM之间，其优势是质量精度高，动态范围宽，分辨率不受荷质比限制。被广泛应用于药物活性成分表征、未知杂质鉴定、代谢物研究等领域。

　　静电场轨道阱Orbitrap是一种近年来新出现的质谱技术，根据镜像电流拆分换算频率来计算荷质比，Orbitrap的分辨率在70,000 FWHM到500,000FWHM之间，其优势是质量精度稳定，分辨率高，灵敏度高。在蛋白组学领域具有广泛的用户群体，也逐渐被应用于药物研发的相关领域。

　　引用SDi的《TheMarket for Instrumentation in Drug Discovery Applications》报告，新药研发领域仪器种类比率大致如下，可以看出LCMS在新药研发领域的应用还是最广泛的。

　　最后通过一个表格，对上述的液质种类和目前的主流供应商进行梳理和小结。

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