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《自然》:癌细胞又反常识了!

2019.9.06

  癌细胞同志,我希望你能好好地检讨一下自己。为什么你就不能和其他的正常细胞同志学学,遵守生理规则(好方便科学家把你干掉)呢?

  瞧瞧你,这回又和别人不一样。说好的丢失E-钙粘蛋白促迁移呢?怎么一到你转移的时候就全反了呢?你让科学家怎么整?

  今日《自然》的一篇论文又为我们揭示了癌细胞妖异的一面。研究者首次发现,一直以来被认为是癌症转移并不需要的E-钙粘蛋白,实际上却是保证癌细胞生存的关键[1]!

  这又是咋回事儿呢?咱们慢慢说~

  这个E-钙粘蛋白(E-cadherin)是一种存在于上皮细胞细胞膜上的蛋白,它的功能呢,简单来说就是把细胞“粘”在一起,让细胞形成有固定结构和形态的组织。

  当发生上皮-间质转化(EMT)时,E-钙粘蛋白就会丢失,此时上皮细胞就能够从原本的组织脱离出来,拥有间充质细胞那样高度的灵活性。

  EMT由特定的分子信号激活[2],比如说转化生长因子β(TGF-β)。EMT是非常重要的生理功能,在胚胎发育[3]、组织修复[4]中都扮演重要角色。同时,EMT也会被癌症利用,成为癌症转移的一大助力[5]。

  对嘛,癌细胞转移可不就是从癌细胞脱离肿瘤全身流浪开始的嘛。

图片.png

图源 | nature.com

  既然E-钙粘蛋白是细胞粘成一团的关键,那么很想当然的,大家都默认E-钙粘蛋白对癌症转移百害无一利[6]。

  然而事实却和直觉完全相反。

  有很多临床证据表明,在多种癌症中,转移后的癌细胞也是表达E-钙粘蛋白和其他上皮细胞有关的分子的[7],包括但不限于乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌。

  这事儿可就奇了怪了,搞得有些科学家都在猜,是不是转移的癌细胞在二次发育过程中,又来了一遍间质-上皮逆转换啊[8]。

  为了搞清楚E-钙粘蛋白到底在癌症转移中是个什么角色,约翰·霍普金斯大学的科学家们开始了探索。

  研究者瞄准的目标是浸润性导管乳腺癌。他们设计了不表达E-钙粘蛋白的癌细胞,体外培养结果显示,没有E-钙粘蛋白的癌细胞的确迁移能力更强一点儿。

图片.png

有E-钙粘蛋白(上)和无E-钙粘蛋白(下)

  但轮到体内研究的时候事情发生了反转。

  在小鼠体内,缺乏E-钙粘蛋白的癌细胞几乎不会发生转移!

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没有E-钙粘蛋白几乎不转移

  研究者分析了小鼠差异、免疫微环境影响以及其他的要素,并且为了避免癌细胞数量的影响,把有E-钙粘蛋白和没有E-钙粘蛋白的癌细胞1:1混合移植。结果,不管是原发瘤、转移瘤还是流浪的循环癌细胞(CTC)里,竟然都是表达E-钙粘蛋白的癌细胞更常见!

  这就很令人惊讶了,看起来E-钙粘蛋白像是对癌症转移有特殊作用,这可从来没人发现过啊!

  分析了癌细胞的基因表达之后,研究者发现,E-钙粘蛋白的不在似乎对细胞的生存有很大影响,127个表达水平变化的基因中,竟有35个是和细胞凋亡有关的。当把这些癌细胞单独分离出来培养,它们的凋亡信号通路和应激信号通路转录水平都大大增加,凋亡速度也自然而然变快了。

  这其中尤其值得注意的是活性氧(ROS)。不得不说“背井离乡”的癌细胞压力也是很大的,正常的从原发瘤中脱离的癌细胞内部ROS水平升高了2.5倍,而缺少E-钙粘蛋白的那些癌细胞则足足涨了7倍之多!

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缺E-钙粘蛋白,活性氧(黄色箭头)更多

  如果用抗氧化剂处理,也是能够抵消丢失E-钙粘蛋白带来的负面影响,不过我想应该没人会去救癌细胞吧……

  至于导致这一切的元凶呢,你说巧不巧,正是我前面提到过的TGF-β~

  简单总结一下呢,就是如果癌细胞中缺乏E-钙粘蛋白,那么TGF-β通路被激活的时候,癌细胞中的细胞凋亡基因就会上调表达,ROS水平也会增加。这样的癌细胞虽然迁移能力比较强,但是生存能力更弱。

  两相比较,癌细胞在迁移和生存里选了后者,看来还是活着更重要啊~

  当然了,这项研究还是主要针对导管乳腺癌,别的癌种是不是有特殊的技能来应对这种生存压力还不好说。希望科学家赶紧接着研究,把癌症转移到底咋回事儿都摸得透透的,防患于未然才是战胜癌症转移的最大武器嘛!


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