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新冠特效药“战争”已经打响，哪款药能突围？

2022.12.30

　　核心提要：

　　1. 据临床试验结果显示，来自中国君实生物的抗病毒药物VV116，可以有效治疗有高危因素的轻中度新冠感染的成人患者。该药物临床试验在3-5月奥密克戎疫情期的上海展开。实验证明，在其治疗下，感染者临床康复时间比Paxlovid治疗组要提前一天。消息称该药有望在2023年2月前才能获批上市。

　　2. 国家药监局于今年2月批准辉瑞口服药Paxlovid用于治疗高风险患者。目前该药医保支付价格调整到1890元/盒，但黄牛价飙至5万。国内Paxlovid供应有限，但疫情导致需求巨大，目前在某些地方Paxlovid仅限于ICU使用，造成本无必要的住院治疗和部分地方医疗挤兑。

　　3. 仿制药生产，ZL才是关键。辉瑞授权印度药企生产，中国也有5家药企获得授权，却无法在“已不属于中低收入国家”的中国市场投入销售。专家指出，目前疫情状况符合《多哈宣言》所规定的”紧急状态“，亦符合中国《ZL法》的规定。中国可参照强硬实施“药品ZL许可”的印度，合理合规地使用WTO所赋予的权利。

　　4. 目前中国生产的仿制药及同类药物均预期至明年2、3月份才能获批上市。面对仿制药的压力，辉瑞也可以变被动为主动，允许中国的5家有授权药企将产品在中国销售。

图/目前常见的国外Paxlovid仿制药。

1国产小分子抗新冠病毒药VV116疗效不劣于Paxlovid ？明年二月上市？

　　12月29日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项3期临床试验结果，表明一款来自中国药企君实生物的抗病毒药物VV116疗效非劣于Paxlovid，可以有效地治疗有高危因素的轻中度新冠病毒感染的成人患者。经过VV116治疗后，感染者在4天内达到持续的临床康复，比Paxlovid治疗组还要提前一天，但两组数据在统计学上没有显著差异 [1]。

　　在这个临床试验中，VV116和Paxlovid组各招募384和387受试者，92.1%属于轻型，仅有23.4%的参试者未接种新冠疫苗。384名参与者接受了口服的VV116，387名使用了Paxlovid。两者均服用5天。患者服用VV116恢复时间4天，Paxlovid恢复时间5天。此前，在国外进行的Paxlovid临床试验主要招募的是没有接种疫苗的感染者，而现实数据表明，由于疫苗大大降低了感染病毒可能导致的严重伤害，Paxlovid的疗效在已经接种疫苗的人群中就不明显。

　　由于国内和国外所接种的疫苗并不相同，疫苗有效保护期时长也有所不同。目前的临床试验结果提示，即便是接种过疫苗，但如果疫苗保护力不够，感染者仍可从这些小分子口服药中获益。

　　这项VV116的临床试验在7家上海医院开展，时间为今年3~5月的奥密克戎疫情期。此前，在Paxlovid的3期临床试验中，考察的是药物预防住院或死亡的效果[2]。但是，目前新冠病毒已经进化到奥密克戎，毒力下降，这本是一件好事，却不利于临床试验。因为重症率大大下降，几百人的试验组，都没有几个重症，没法考察疗效。VV116的临床试验于是只能将考查指标改为病情缓解的时间。

　　从分子机制上，VV116并不是Paxlovid的仿制药。Paxlovid抑制的是新冠病毒的3CL蛋白酶，破坏的是病毒蛋白组装成病毒颗粒的流水线；而VV116是RNA聚合酶（RdRp）的抑制剂，阻碍的是病毒RNA的复制，与瑞德西韦一样。

　　VV116是单一的药物活性成分，不像复方的Paxlovid药物中有一个药物代谢酶抑制剂，会与患者同时服用的其他药物产生冲突。这也是VV116的优势，在家口服即可，没有显著的用药冲突。

　　国产的VV116完成了三期临床，虽然并不是双盲试验，试验设计也有所变更，但在目前的疫情下，预计仍会很快获得紧急批准。有消息称，VV116可能在2023年2月份之前获批上市，目前最大的问题是药监局是否能尽快审批并大规模生产以满足目前严重疫情情况下的供应。

　　VV116虽然有效，但似乎并不能立解国内燃眉之急。

　　目前国内流通的新冠药物公开获批的仅有Paxlovid与国产药阿兹夫定，而Paxlovid进口药一药难求，据说黑市已炒到最高5万多元，但仍然无货。民间流通的印度版辉瑞新冠口服药仿制版与一些非官方管道进口的新冠药物，无法保证真实与安全性。而据消息称，国内有五家药企已获辉瑞新冠口服药的仿制权。有部分药企的药物已开始出口，但却无法将这些便宜的现成的仿制版药物，直供国内。

　　国内新冠口服药市场：Paxlovid进口药、印度版、中国仿制版、原研“非劣效药”，民众能先用上哪一个？

图/VV116于2021年年底在乌兹别克斯坦已经获批紧急使用

今年5月，张文宏教授和上海市公共卫生临床中心范小红教授领衔的VV116治疗Omicron研究结果发表在Emerging Microbes & Infections，12月29日的发表在NEJM上论文是由上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光院士领衔的3期随机对照临床试验。

2医保支付价格调整到1890/盒，但黄牛价飙到5万元，进口Paxlovid一药难求

　　根据某部门电话会议透露出来的数据保守估测，全国已经有近五分之一的人感染，在一些地区，感染率已经超过了50%。

　　随着感染人数的暴增，辉瑞的抗病毒口服药Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）变得一药难求，原价为2300元/盒的Paxlovid，黄牛价格已被炒至5万元。

　　Paxlovid是国家药监局今年2月应急附条件批准的药物，用于治疗成人新冠病毒感染，但仅限于有高风险因素、可能进展为重症的患者，如高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等。

　　3月19日，第一批Paxlovid正式进入中国的销售渠道。3月21日，国家医保局及时将Paxlovid纳入医保支付范围，医保价格为2300／盒（5天疗程）。12月29日，Paxlovid医保价格下调为1890／盒。

　　根据用药指南，Paxlovid需要在感染后及时服用。在临床试验中，感染者开始用药的时间，在症状出现5天之内。

　　为了让感染者能及时用上药，北京计划将 Paxlovid配送至各社区卫生服务中心，由社区医生接受培训后，指导辖区内冠病患者服用进行抗病毒治疗。

　　但是，在一些地方，只有住院患者才能开到Paxlovid，并仅限于ICU使用。这不但违反了循证医学的原则，而且会导致一些本没有必要的住院治疗，浪费本来已经稀缺的医院床位和ICU资源，加剧医疗挤兑。

　　出现这样的情况，主要还是因为Paxlovid供应有限，而疫情又导致需求巨大。

3印度版仿制药：为什么印度能生产，中国不能？

　　因为很难通过正规的途径开到Paxlovid，很多人只有通过不正规的途径购买印度版的药物。

　　电影《我不是药神》成了印度药的一张名牌，让很多人知道印度能够生产廉价的救命药。大家似乎产生一种印度的制药产业很强大，技术很先进的错觉。

　　实际上，能不能生产仿制药，虽然技术及生产能力也是关键，但ZL才是最重要的瓶颈。比如说Paxlovid仿制药，印度能生产和销售，其实是因为辉瑞授权了印度的药企生产。

　　今年3月18日，日内瓦药品ZL池组织（Medicines Patent Pool, MPP）官网发布消息称，辉瑞已与35家公司签署协议，允许这些企业仿制生产Paxlovid的关键成分奈玛特韦（nirmatrelvir）。在这个名单中，也有5家中国的药企，分别是复星医药、华海药业、普洛药业、九洲药业、上海迪赛诺，其中九洲药业仅生产原料药，其余可以同时生产原料药和制剂。

　　辉瑞通过药品ZL池组织进行ZL授权，是为了帮助扩大Paxlovid 在95个中低收入国家的可及性，这些国家的人口约占世界人口的53%。中国的经济发展有目共睹，这让中国人自豪，但是，在药品ZL池的授权上，中国所取得的经济成就却成为一个不利的因素：中国不再属于中低收入国家，即便有5家中国的药企获得授权生产，也不能在中国市场上销售仿制药，产品只能销售到其他国家。

4低价印度药的秘密：药品ZL强制许可

　　印度能生产出价格便宜的仿制药，并不是因为全都获得了ZL授权。印度钻了一个ZL法的空子：“药品ZL强制许可”。

　　所有加入世界贸易组织（WTO）的成员国，都需要对ZL药物提供合理的保护。但是，WTO在2003年《TRIPS协定与公共健康多哈宣言》中，赋予了成员国可使用“药品ZL强制许可”的权利，即“WTO知识产权第31号条款”。该条款规定，若成员国面临紧急状态，且不为商业用途时，无须与拥有ZL权者协商，只需在合理的实际情况允许下“告知”拥有ZL权的厂商，便可使用此ZL。

　　在《多哈宣言》中，也明确指出了什么样的状况属于“紧急状态”：当艾滋病、疟疾、结核病和其他流行病造成的公众健康危机出现时。

　　印度于2005 年参加世界贸易组织，开始恢复了对药品的ZL保护。尽管那些印度版的抗癌药，并不是属于《多哈宣言》中紧急状态所需要的药物，但印度仍然强硬地实施“药品ZL强制许可”，变相地废除了各种抗癌原研药在印度应该享受的ZL保护。

　　加入WTO的中国，一直在努力遵守对于药品ZL保护的约定，没有像印度一样滥用“药品ZL强制许可”。可是，现在出现的奥密克戎疫情海啸，不就是《多哈宣言》中的紧急状态吗？

　　我国《ZL法》第四十九条规定，在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院ZL行政部门可以给予实施发明ZL或者实用新型ZL的强制许可。

　　中国完全可以合理、合规地使用“药品ZL强制许可”！

图/2018年，国务院办公厅印发了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，指出：“紧急状态”仿制药可提出ZL强制许可。

5还要等多久，中国才能有充足的抗新冠病毒药物？

　　小分子仿制药的技术壁垒较低，即便没有辉瑞的授权，中国也应该有能力生产仿制药。在目前的疫情下，我们能否首次行使“药品ZL强制许可”的权利，让Paxlovid仿制药解救燃眉之急？

　　但是，做药并不是做馒头，只要有面粉、有炉子，就能做出产品来。我们还是需要按规定走流程，完成必要的监管要求，以保障药物的质量。对此，有专业人士表示，“仿制药即使知道怎么做，也还需要生产3个批次的药物完成质量验证，做一致性评价，并提交国家药监局（NMPA）评审。常规情况下，还需要6个月的稳定性实验，在目前的疫情下，药监部门不知道是否能豁免6个月稳定性实验，比如使用一个月的加速稳定性评估来代替。”

　　据多方渠道了解，中国已经有不止一家药企已完成Paxlovid仿制药的一致性评价，但预期明年2、3月份才能批准销售。除了仿制药，还有一些同类药物（Me too）。先声药业的SIM0417，针对的也是3CL蛋白酶，目前已完成三期临床全部1208例患者入组，如果一切顺利，最快也能在明年2、3月份紧急批准上市。

　　可是，疫情不能等待。根据脉策科技“城市数据库”的预测，北京目前有61%的人已经感染，疫情峰值已经过去。全国的疫情，在明年1月底也基本过去了。大部分感染的人，可能等不到充足供应的口服抗新冠病毒药。

图/微信小程序“数据团＋”对北京疫情的预测

　　对于辉瑞来说，目前的疫情给Paxlovid带来了巨大的市场，但是这个机会稍纵即逝。在全球范围内，Paxlovid货源充沛，完全有能力调配库存供应中国。Paxlovid的医保价格下调，说明辉瑞正加大供货。

　　面对仿制药的压力，辉瑞也可以变被动为主动，允许中国的5家有授权的药企将产品在中国销售。中国药品集采的水平世界瞩目，市场容量、仿制药、非劣效药，甚至可能迅速消退的疫情，都是手里的好牌，不但可以降低Paxlovid的价格，还可以让患者尽快用上药品。

　　再次提醒一下，如果想获得理想的治疗效果，感染者必须在出现症状5天内开始使用Paxlovid。救人，时不待我。

　　救人，也应该是做药的初心。人在，未来在。

　　[1] Z. Cao, W. Gao, H. Bao, H. Feng, S. Mei, P. Chen, et al., "VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19," New England Journal of Medicine, 2022.

　　[2] J. Hammond, H. Leister-Tebbe, A. Gardner, P. Abreu, W. Bao, W. Wisemandle, et al., "Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19," New England Journal of Medicine, vol. 386, pp. 1397-1408, 2022/04/14 2022.

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