以肝病为首发表现的成人肝豆状核变性病例报告
临床资料
患者女性，50岁，主因“间断腹泻、发现肝脏占位性病变2年余”于2017 年6月5日就诊于本院感染疾病科。2年半前患者因慢性腹泻曾就诊于本院，查肝生化未见异常，行腹部B超示：肝脏弥漫性病变伴多发结节（较大者直径约1.1 cm），脾肿大。完善腹部CT提示肝左叶及脾脏形态饱满。经药物治疗后腹泻好转，查肠镜未见异常。期间未再出现不适，未规律体检。2个月前患者再次出现腹泻，对症止泻后于当地医院查腹部B 超（2017 年6 月）示脂肪肝，肝内多发低回声（较大者约1.29 cm×1.01 cm）。腹部CT（2017年6 月）示肝硬化、脾肿大伴肝内多发再生结节形成可能，后为明确肝脏多发结节原因就诊于本科室。既往“肾病综合征”病史10 余年，未行肾穿刺活组织检查。银屑病10余年，潜伏梅毒10年。哥哥患肝炎去世、妹妹患肝炎。
入院查体：体温36.6℃，脉博62 次/ min，呼吸20 次/min，血压126/76 mmHg，BMI 27kg/ m2，皮肤黝黑，全身皮肤黏膜及巩膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。腹部微隆起，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，未及包块，Murphy征阴性，肝脏肋下未触及，脾脏触诊不满意，肝区无叩痛，腹部叩诊鼓音，移动性浊音阴性。肠鸣音4次/ min。双下肢无水肿。心、肺、神经系统查体未见异常。
入院后完善相关检查，血常规：WBC 3.63×10^9 /L，Hb 146 g/L，PLT 86×10^9 /L。尿便常规未见异常。血生化：ALT 45 U/L，AST 36U/L，Alb 46.3 g/L，ALP 76U/L，GGT 36U/L，TBil 17.1 μmol/L，DBil 2.96 μmol/L，SCr 94 μmol/L，TG 1.67 mmol/L，TC 5.19 mmol/L，LDL 2.71mmol/L。凝血：PTA 86% 。乙型肝炎、丙型肝炎标志物均阴性。巨细胞病毒-IgM＜5.00 U/ml、巨细胞病毒-IgG 83.60U/ml、EB病毒-IgM＜10.00 U/ml、EB 病毒-IgG 172.00 U/ml。梅毒螺旋体明胶凝集试验阳性，梅毒螺旋体抗体阳性，梅毒快速血浆反应素试验弱阳性；后梅毒快速血浆反应素试验滴度1:1。自身抗体谱：抗核抗体（ANA）阳性（颗粒型）1: 320，余未见异常。IgG、IgA、IgM正常、甲状腺功能未见异常。血清铜蓝蛋白23.7mg/L；尿铜138. 5 μg/24h。角膜K-F环阴性。腹部B超（2017年6月6日）：肝脏实质回声增粗，不均质，肝内占位；脂肪肝；脾肿大。FibroScan：受控衰减参数321 dB/ m，E 8.1 kPa。肝穿刺病理：重度脂肪肝，肝内少量铜沉积，符合WD（图1）。患者于2017年6月20日开始加用青霉胺治疗，250 mg/d起始，第3天加量500mg/d；6月27日复查24h尿铜1027.5μg，同时对症支持治疗，驱铜治疗期间无不适，病情好转后出院。
图1 肝穿刺病理结果 a：切片内共见5个轻度炎症扩大的汇管区，间质内轻-中度单个核细胞浸润，伴程度不一的局灶界面炎，其中散在多个MUW-1阳性细胞。其中2个汇管区纤维化较明显，其一伴纤维间隔形成，间质内可见陷入的多个肝细胞。小叶内大泡脂变，范围约70%，脂泡内大小稍不一（D-PAS）；b：于1个汇管区边缘少数肝细胞内见阳性颗粒（Timm染色)
讨论
WD 是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。致病基因为ATP7B，其突变导致ATP酶功能减弱或丧失，使血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，导致蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起相应的临床表现，包括神经精神症状、肝生化异常、角膜K-F环、肾损害、溶血性贫血、骨骼肌肉损害等表现。临床上分为肝型、脑型、其他类型及混合型。WD的临床症状可不典型，因此对肝功能异常不能用常见肝病解释的患者应及时行K-F、血清铜蓝蛋白、24h尿铜、腹部超声、头颅MRI等检查协助诊断。
本例患者血清学化验结果及肝穿刺病理结果满足2008 年《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》诊断标准，考虑WD 诊断明确。虽然没有发现典型的K-F环，但研究表明以肝损伤为主而无神经系统损害时K-F环检出率仅为44%～62%。阳性家族史对诊断WD有重要意义，对新发现WD 患者的亲属尤其是一级亲属应作WD 的相关项目筛查，并进行基因检测。本例患者兄妹均患有肝炎，不除外家族史可能，但由于经济原因，患者本人及妹妹均未能行基因检测。
回顾本例患者病史，患者2年余前行腹部超声提示肝内弥漫性病变伴多发结节，因为肝生化正常，未进一步明确病因。虽然对这种少见遗传病的认识不断增加，但是诊治延误并不少见。分析本例患者延误诊断原因：（1）患者近2 年查肝生化指标正常，而影像学异常未能引起重视。（2）患者系中年女性，与WD好发于儿童及青少年的特性不符合，且有肾病综合征病史，入院查ANA 1：320，且肝穿刺可见界面炎，不能除外自身免疫性肝病可能。但患者无明显肝细胞损伤生化表现、免疫球蛋白正常，且WD 肝穿刺病理也可有界面炎，有空泡状核形成及铜沉积，考虑本例患者自身免疫性肝炎可能性不大。目前无证据证明患者为自身免疫性肝病合并WD，国内外文献未见相关报道证明ANA阳性与WD 相关。
目前针对WD 治疗主要有2 大类药物，一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠等；二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。WD一经确诊需终身治疗。青霉胺是第一个用于治疗WD 药物，经大量研究证实疗效确切。一般以肝病为主要表现的患者多在用药后2～6 个月肝功能改善明显。维持治疗1 年以上，病情趋于稳定。一般用肝功能及24h尿酮监测疗效，肝生化改善、尿酮维持于200～500 μg/24h，考虑病情稳定可减量或间歇用药。用药期间需警惕其副作用：如发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板减少等，多出现在用药后1～3 周。若出现明显骨髓抑制、肾毒性、狼疮样综合征等需立即药物调整。而以神经系统症状为主的患者药物治疗改善较慢，多需要用药3年左右症状才能有效改善，有报道认为在以神经系统症状为首发表现人群中，有部分不能耐受而加重神经系统症状，因此不推荐用于治疗脑病为主的WD。近年来，锌剂因副作用小、效果稳定被推荐用于妊娠患者、不能耐受皮下自控镇痛者以及WD各型的维持治疗。同时也是神经型和无症状型WD 的一线治疗。
此外，患者10余年前诊断肾病综合征，未能行肾穿刺病理明确病因，规律口服激素及免疫抑制剂治疗。WD可引起肾病，以肾炎综合征或肾病综合征起病，多为继发IgA肾病，血尿较为突出，有蛋白尿、无菌性白细胞尿、高尿钙等表现。笔者认为不能完全除外既往肾病综合征与WD相关，目前超声未见肾脏结构异常、肾功能尚可、无电解质紊乱等表现，患者拒绝完善肾穿刺病理。建议患者继续驱铜治疗，监测尿常规、肾功能、电解质等，必要时积极明确病因。
信源：程然,李怡婧,方舒,等.以肝病为首发表现的成人肝豆状核变性1例报告[J].临床肝胆病杂志,2018,34(3):607-609.
