一例伴中枢和外周神经系统脱髓鞘的POEMS病例分析
POEMS综合征（多发性周围神经病、脏器肿大、内分泌障碍、M蛋白血症和皮肤病变），是一种与浆细胞病相关的伴癌综合征。此综合征的诊断标准由Dispenzieri等提出。多发性周围神经病和单克隆浆细胞增殖异常为两条诊断的主要标准，次要标准包括骨硬化病变、Castleman病、脏器肿大、水肿、内分泌疾病、视乳头水肿，诊断POEMS综合征必须具有两项主要诊断标准及至少一项次要标准。杵状指、体重减轻、血小板增多症、红细胞增多症、多汗症也认为与之相关。肺动脉高压、限制性肺疾病、易栓症、关节痛、心肌病、发热、维生素B12减低、腹泻可能与之相关。
近年来，除了原来的诊断标准，血管内皮生长因子水平升高也作为一种新的诊断标准。POEMS神经系统主要表现为慢性进展性多发性神经病，运动障碍为著。中枢神经系统损伤，如动脉、静脉血栓形偶见报道。伴发脑内脱髓鞘病变者，目前所知，仅见2例报道。在此，我们将POEMS伴脑内脱髓鞘损伤病例做一报道如下。
病例汇报
患者71岁老年男性，主因双下肢麻木、烧灼感和轻度无力2年入院。
体格检查：多毛症，指甲发白，下肢多发血管瘤，非凹陷性水肿，大腿部位更明显。未触及肝脏，脾大小正常，未触及淋巴结。
神经系统检查：下肢近端、远端肌力下降，腱反射消失；下肢的温度觉、位置觉、振动觉明显减退，Romberg征阳性。
辅助检查：
❖ 生化检查基本正常。
❖ 肌电图提示四肢末端神经传导速度明显减低，针极电提示下肢远端肌肉失神经电位，时限增宽和多相波增多，未见传导阻滞。
❖ 脑脊液无色清亮，蛋白69 mg/dL，未见寡克隆区带。
❖ 血清电泳可见IgM κ单克隆丙种球蛋白病，尿电泳正常。
❖ 骨髓活检提示浆细胞形态正常，计数比例<2%。
❖ 传统X线检查未见明显异常。然而，头颅MRI，T2-WI提示侧脑室旁、皮质下白质和丘脑的高信号，T1-WI相病灶未见强化。
T2-WI可见脑室旁高信号
❖ 腓神经活检提示轴索变性和髓鞘节段脱失并存，有髓纤维数明显减少。未见淀粉样沉积、炎性细胞浸润以及血管炎等。
腓神经活检提示髓鞘脱失和施万细胞增生
❖ 直接和间接免疫荧光染色提示，受损髓鞘内未见IgM抗体和补体沉积。
❖ 腹部B超提示肝肿大。
❖ 甲状腺功能检查示TSH、T4、T3水平正常，抗甲状腺球蛋白抗体和髓过氧化物酶抗体升高。甲状腺超声结果支持甲状腺炎可能。
❖ 超声心动图示肺动脉高压，左、右心室肥大，射血分数基本正常。
根据以上临床和实验室检查结果，该患者诊断为POEMS综合征，予美法仑和强的松间歇治疗。
讨论
该例患者具备诊断POEMS综合征的两大主要标准：多发性神经病和浆细胞恶性增殖，同时也具备多于1个的次要标准——皮肤改变，水肿，肝肿大，内分泌疾病。另外，他患有肺动脉高压这一与POEMS可能有关的症状。POEMS综合征患者可见IgG 或者IgA 的λ轻链的浆细胞克隆，但是，IgG κ和IgM κ链也可出现。该患者血清免疫电泳提示γ区可见单克隆IgM κ链的存在。
POEMS综合征患者约50%伴有器官肿大。该患者可见肝脏肿大，但未见脾脏和淋巴结病。多种内分泌异常，如肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺和胰腺功能异常，在此综合征中亦具特色。该患者有甲状腺功能异常。在正态分布的群体中，由于糖尿病和甲状腺异常患病率较高，单独的这些异常不全满足次要标准。皮肤改变，包括色素沉着，多毛症，皮肤角化，多汗症，瘦白甲，杵状指，硬皮病伴有雷诺现象，秃头症，皮肤水肿也是常见的临床表现。该患者以下肢多发血管瘤，非凹陷性水肿，白甲，多毛症为皮肤改变。肺动脉高压，限制性肺疾病，心肌病和增长的动脉、静脉血栓形成的发生率在POEMS综合征中特异性较低。该患者由于肺动脉高压的存在伴有呼吸系统的问题。
POEMS综合征患者的神经系统改变常为进展性、致残性。患者常描述为麻木、感觉迟钝继之持续进展的无力等症状，它是典型的慢性、累及感觉运动的大纤维的多发性神经病。该患者首发症状为刺痛，感觉异常和足部的发凉感。运动系统表现在上述症状之后，以严重的肢体无力为主要特征性，这些最终可导致不能独立行走。触觉、压觉、振动觉、关节位置觉也异常。该患者的电生理检查结果提示了以显著的脱髓鞘改变和继发的感觉纤维轴索变性为主的多发神经病变，与文献描述基本相同。
在POEMS综合征中，腓神经活检结果提示节段脱髓鞘和继发的轴索变性。严重的神经水肿亦有过报道。然而，在腓神经活检结果中，未见免疫球蛋白和淀粉样沉。该患者腓神经的病理检查结果与文献结果相似，提示了脱髓鞘和轴索损伤的混合机制。
POEMS综合征的发病机制目前暂不明确。先前的，有关受累器官和神经的组织病理学研究，并未证实此病为病理性沉积病。体内升高的血管内皮生长因子、炎症细胞因子，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β水平，提示上述物质可能在病程中起一定作用。血管内皮生长因子可增加血管通透性，促进新生血管形成，也被认为是一种致病因子。
在POEMS综合征里，中枢神经系统受累除了表现为视乳头水肿和卒中外，其他形式相对较少见。在POEMS患者中，5年内脑卒中的发病率约为13.4%。中枢神经受累也可也以一些脱髓鞘多发性神经病形式呈现，如慢性炎性脱髓鞘多发性神经病和IgM单克隆球蛋白病。针对中枢和外周神经系统髓鞘抗原的免疫反应机制类似，这可解释为什么脱髓鞘同时累及中枢和外周神经系统。
此病例较为新颖的是脱髓鞘的出现和继发的轴索变性。本病例为文献记载的已发表的第三例，以脱髓鞘和继发轴索变性为特点的中枢神经受累的POEMS患者。先前两例报道的POEMS患者，可见中枢神经系统脱髓鞘的表现。其中一位患者的头颅MRI，弥漫性脑白质改变高度提示脱髓鞘的发生，该作者假定中枢神经系统脱髓鞘表现可能是POEMS综合征的另一特点。另一病例报道亦可见中枢神经系统脱髓鞘的多发脑白质受损区域。本例患者头颅MRI可见类似多发性硬化病灶特点的侧脑室旁、皮质下、脑干白质脱髓鞘改变。但是，脑脊液检查寡克隆区带阴性。POEMS患者伴发脑梗死，文献鲜见报道。然而，该患者颅内白质改变类似于原发脱髓鞘特点，不同于血管性疾病。
POEMS患者的治疗尝试过多种方式：美法仑-强的松、骨硬化区域的放射疗法、自体外周干细胞移植、来那度胺、沙利度胺等。浆细胞异常症状治愈后，多发性神经病或可改善。特别是在经过来那度胺治疗后，头颅MRI异常可见明显好转。症状控制方面，放疗可能有效。该患者应用上述治疗2年，但治疗效果不明显。由于该患者已失访，这之后的治疗效果如何我们不得而知。
综上所述，在面对中枢神经系统脱髓鞘伴周围神经病患者中，我们建议将POEMS综合征作为鉴别诊断之一，此类脱髓鞘性多发神经病患者的诊断性评估应该包括头颅MRI检查。
