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双特异性抗体，1+1>2的肿瘤治疗新贵

2016.5.03

　　近期生物药领域风起云涌，Venclexta、Atezolizumab等多个新型靶向药物取得突破性进展。这让我们再一次意识到，技术创新对于生物药开发的重要性。笔者在近期参加一些抗体/精准医疗峰会时发现产业界和市场都在关注着靶向药物、特别是抗体药方向的新型药物种类。因此我们撰写了《抗体药物•遇见未来系列》报告，向大家介绍双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等新一代的抗体药发展概况。本篇报告为系列一——“双特异性抗体，1+1>2的肿瘤治疗新贵”。双特异性抗体是一种疗效远超普通抗体的新型靶向药物，巨头持续加码和新药不断上市促进行业景气度不断上升；而国内仍处发展初期，走在最前的武汉友芝友的产品临床试验申请正在评审中（2016.04.14），行业将迎来小高峰。建议关注成熟型公司的投资研发动态和创新生物技术企业的进展，如恒瑞医药、丽珠集团等。

　　双特异性抗体：“双管齐下”治疗肿瘤、炎症等的抗体界新贵。双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）是新型的第二代抗体，拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞和功能细胞（一般为T细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤作用。BsAb以三功能抗体（Triomab）和双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）为代表，与普通抗体相比具备更强特异性、引导T细胞杀伤肿瘤和降低脱靶毒性等显著优势，目前已经在肿瘤和炎症等相关疾病中应用。数据显示，BsAb杀伤肿瘤效果是普通抗体的100-1,000倍；用量最低可降为普通抗体的1/2,000，在药效和价格上比一般抗体更具竞争优势。更令人惊喜的是，BsAb通过技术改进进一步地提高了治疗效果、成药稳定性等，有效保证了临床效果，实现了FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）在2014年年底已经正式在美国上市。此外，仍有10余个双特异性抗体正在开展临床试验。可以预见，未来10年将是双特异性抗体发展的黄金时期，不断上市的产品和持续证实的临床效果将持续吸引产业界和投资界的关注。

　　为什么关注双特异性抗体领域？（1）两产品成功上市，证明双特异性抗体临床应用的可行性。TrionPharma公司的Catumaxomab和Amgen公司的Blinatumomab在临床试验中表现优秀。Catumaxomab治疗恶性胸腔积液的临床结果显示有症状的患者能显著减少为原来的1/2左右。Blinatumomab针对B细胞ALL的临床Ⅱ期结果显示81个病人（43%，81/189）注射两次后达到完全缓解。两产品相继在药品审批极其严格的欧盟EMA和美国FDA通过审批顺利上市，有利地证明了BsAb是一种行之有效的抗体药物。（2）抗体药物趋势性方向，多个公司不断投资巨额布局并推进临床试验。双特异性抗体是目前最为令人瞩目的抗体药研发方向。截止2015年有25个在临床试验阶段的BsAb，并且2014年起强生、罗氏、赛诺菲等公司通过资本运作不断加码该领域，总投资额接近40亿美元，充分表明制药巨头们看好该领域的发展前景和潜在价值。（3）癌症治疗利器，着力肿瘤疗法大市场。BsAb在肿瘤治疗中显示出巨大潜力，目前公布的临床试验结果达到完全缓解疗效，未来有望成为对应适应症的一线疗法，在肿瘤药物市场中分一杯羹。（4）Blinatumomab的快速审批刺激双特异性药物领域研发热情，加速行业发展。Blinatumomab审查仅2月就获批上市，远超FDA药物平均审批周期（1年以上），相当于延长了生物药的ZL保护时间。这对于药企来说是难以抗拒的诱惑，我们认为这将大大刺激双特异性药物领域研发热情，加速行业发展。

　　他山之石：价值11.6亿美元的双抗平台——Micromet公司和它的Blinatumomab。Micromet公司是BiTE技术的领导者，代表产品包括MT103（Blinatumomab）和MT201，2012年分别处于临床Ⅱ期（Ph-B细胞ALL）和临床Ⅰ期（转移性激素非依赖性前列腺癌）。2003年公司登陆纳斯达克，2012年被Amgen以11.6亿美元收购，溢价率达到133%。公司成功开发了FDA同类首个上市的明星产品Blinatumomab，成熟技术+有效靶点选择促使Blinatumomab成为FDA首个批准上市的双特异性抗体，且目前适应症仍在不断拓展，潜在市场空间不断上升，一举帮助Amgen夺得双特异性抗体霸主地位。

　　国内双特异性抗体市场：玩家少，市场大，未来空间广。目前国内双特异性抗体领域仍处于萌发期，产品处于临床前状态；参与企业也比较少，先头部队包括丽珠集团、信达生物、武汉友芝友和博生吉。（1）丽珠集团：投资300万美元认购AbCyte 40%股份，进军双特异性抗体领域。2016年2月公司投资300万美元认购美国AbCyte 公司发行的3千万股A轮优先股，用于针对多种肿瘤适应症的单功能或双功能抗体和细胞治疗产品的研发。（2）信达生物：牵手礼来和Adimab，有望打造国内首个上市双特异性抗体。信达生物是国内较为罕有的高端制药企业，布局肿瘤、类风湿性关节炎、代谢病等重病领域，已有产品IBI301进入临床Ⅰ期。公司已和Adimab公司、礼来达成合作协议，开发包括IBI302在内的双特异性抗体。IBI302主要针对实体瘤及代谢性相关疾病，其中一个靶点为信达自主研发的PD-1。信达和Adimab公司、礼来的合作能够在技术研发和临床试验中取长补短，快速推进IBI302研发进展，有望打造国内首个双特异性抗体上市药物。（3）武汉友芝友：院士领衔+制药巨头研发高管参与，专注双特异性抗体治疗肿瘤。公司具备国际化的抗体药物研发能力，核心团队由中国个体化医疗奠基人周宏灏院士以及曾在中美冠科生物、辉瑞等任职的周鹏飞博士带领。目前有8个在研的双特异性抗体药物，其中针对乳腺癌的HER2/CD3抗体已完成成药性研究和中试工艺研发，临床试验申请正在评审（2016.04.14）。（4）博生吉：与资本共舞，细胞疗法为主的创新药企。博生吉已经和安科生物合作开发肿瘤细胞疗法。在双特异性抗体方面，博生吉研发的针对多发性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE在细胞水平上展现了骨髓瘤细胞的杀伤作用。我们认为双特异性抗体正是下一个肿瘤疗法的风口之一，CAR-T的今天就是BsAb的明天，巨头高投入和产品技术的成熟也将推动着行业进入黄金时期。而在这样的大背景下，国内的双特异性抗体领域存在巨大的机会；而领域中具备成熟的研发能力和产品线的综合性抗体药企业以及具备行业先发优势的企业必将走在前端。

　　投资建议：从国外2014年起强生、罗氏、赛诺菲等制药巨头不断加码双特异性抗体领域可以看到，国内A股大型医药公司逐渐开始参与双特异性抗体药物研发将成为必然，未来3-5年内国内双特异性抗体领域逐步开始发展是大概率事件。建议关注成熟型生物药公司的投资研发动态和创新生物技术企业的进展。重点推荐公司：（1）恒瑞医药：国内创新药龙头，具备国际接轨的研发能力，致力于双特异性抗体等BIC/FIC项目研发。（2）丽珠集团：从专科药转型生物药领域，携手海外资源进军双特异性抗体领域。同时建议关注非上市的武汉友芝友、信达生物等创新生物公司在双特异性抗体领域的研发进展。

　　风险提示：双特异性抗体疗效不及预期的风险，企业研发进展不及预期的风险。

　　正文

　　双特异性抗体：“双管齐下”治疗肿瘤、炎症等的抗体界新贵

　　双特异性抗体是具备两个抗原结合区的新型抗体

　　双特异性抗体（bispecificantibody, BsAb）是指含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，可以同时与靶细胞和功能细胞进行相互作用，进而增强肿瘤细胞杀伤功能。根据双特异性抗体的结构可以将其分为IgG类亚型（和普通抗体相同）和非IgG类亚型（一般小于普通抗体）两种，各类别下都具有多种不同的形式，其结构组成和特别对比详见图表1。其中又以IgG类亚型的三功能抗体（Triomab）和非IgG类亚型的双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技术最为成熟，在治疗效果、成药稳定性等方面表现优异，目前在临床进展中最为靠前，两者分别已有对应产品上市：Trion Pharma公司的卡妥索单抗Catumaxomab(商品名Removab)和Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）。

　　三功能抗体（Triomab）：三功能抗体一般是通过将分泌不同单克隆抗体的大鼠（rat）杂交瘤细胞和小鼠（mouse）杂交瘤细胞融合形成的四源杂交瘤细胞所产生的抗体，在结构上与传统的抗体相似。三功能抗体能够有效与人类Fc受体结合，达到有效募集巨噬细胞、NK细胞，增加肿瘤杀伤效应的作用，并且通过与辅助细胞如巨噬细胞的直接接触，为Ｔ细胞提供协同刺激信号。但其制备过程存在随机性（非功能性抗体的产生），鼠来源的免疫原性强，不利于大量反复的注射。

　　双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）：又称为串联单链抗体，是由两个单链抗体通过一个灵活的连接肽（linker）如甘氨酸、丝氨酸等重复基序连接而成的串联结构，一般通过基因工程技术直接产生全人源的BiTE抗体。后文我们会介绍，BiTE由于其得天独厚的结构优势（见图表3），已经成为抗癌药物研发的明星产品。

　　双特异性抗体与普通抗体相比具备更强特异性、靶向肿瘤细胞和降低脱靶毒性等显著优势。双特异性抗体与普通抗体相比增加了一个特异性抗原结合位点，在治疗方面表现出了以下优势：(1)通常两个抗原结合位点分别可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，将T免疫细胞通过重定向聚集到肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；（2）可以同时阻断两种不同介质通路而发挥独特的或重叠的功能，介导多种免疫信号通路从而增强细胞杀伤毒性；（3）两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在地增加结合特异性，降低脱靶等副作用。因此，双特异性抗体在肿瘤免疫治疗和炎症治疗中展现了广阔的应用前景。

　　临床应用优势+技术改进，有望成为肿瘤和炎症治疗新的优势方案

　　双特异性抗体在临床应用上展现了成本低、治疗效果好等显著优势。以代表双特异性抗体最先进技术的BiTE为例，与传统抗体相比在组织渗透率、杀伤肿瘤细胞效率、脱靶率和临床适应症等指标方面具有较强的竞争力，临床应用优势显著。特别在使用剂量方面，由于其治疗效果可以达到普通抗体的100-1,000倍，使用剂量最低可降为原来的1/2,000，显著降低药物治疗成本，提高了市场空间。

　　技术改进推进上市零突破，未来临床应用具备无限可能。双特异性抗体是一种新型的抗体制备技术，制备方法大致经历了以下三个阶段：化学偶联法，杂交瘤法和基因工程法。以双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技术为代表的新一代双特异性抗体在治疗效果、成药稳定性、制备工艺上等方面表现极为优异，实现了双特异性抗体在FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）在2014年年底已经正式上市，针对费城染色体阴性的前B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗，并且正在扩展适应症范围，目前针对卵巢癌、胃癌和上皮组织癌的临床试验已经进展到临床Ⅱ期。此外，仍有10余个双特异性抗体产品正在开展临床试验。可以预见，未来10年将是双特异性抗体发展的黄金时期，不断上市的产品和持续证实的临床效果将不断吸引产业界和投资界的关注。

　　为什么开始关注双特异性抗体领域？

　　两产品成功上市，证明双特异性抗体临床应用的可行性

　　Catumaxomab和Blinatumomab在临床试验中的优秀表现证明了双特异性抗体的可行性。双特异性抗体是否存在严重副作用、双表位是否能在原表位基础上发挥更强的作用机制、商业化生产是否能够实现等一直存在不确定性，而Trion Pharma公司的卡妥索单抗Catumaxomab (商品名Removab)和Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）相继在药品审批极其严格的欧盟EMA和美国FDA通过审批并顺利上市，有利地证明了双特异性抗体是一种可行并且有良好治疗效果的抗体药物。

　　Catumaxomab在2009年被EMA批准用于治疗恶性胸腔积液，临床试验结果显示有症状的患者能显著减少为原来的1/2左右。而在其余两个针对卵巢癌和胃癌的关键性Ⅱ期临床试验的数据显示，Catumaxomab对于卵巢癌和胃癌的治疗也能有效缓解症状，无需穿刺操作的中位数时间分别从11天提高到52天、15天提高到44天，整体存活率从44天延长到71天。

　　Blinatumomab在2014年年底被批准用于B细胞ALL的治疗，此外还有难治/复发性ALL和小儿ALL在进行临床Ⅱ期试验。针对B细胞ALL的临床Ⅱ期试验结果显示，189个病人使用28μg/天的Blinatumomab注射连续治疗4周，其中81个病人（43%，81/189）注射两次后达到完全缓解（CR），在81个病人中有64 个病人（79%，67/81）注射一次就能达到完全缓解，并且37人（45%，37/81）在8.9月后仍保持缓解状态。整体中位生存期达到6.1月。

　　抗体药物趋势性方向，多个公司不断投资巨额布局并推进临床试验

　　在新型抗体药物的研发中，双特异性抗体是目前最为令人瞩目的方向，多个制药公司投资研发双特异性抗体药物，临床试验不断增加。我们统计了截止2015年双特异性抗体药物的临床项目，发现目前有25个在临床试验阶段的双特异性抗体，其中Catumaxomab和Blinatumomab已经上市，另外包括已上市产品在内的9个产品的12个适应症在临床Ⅱ期试验状态。

　　技术愈发成熟，制药巨头投入巨资开始涉足双特异性抗体领域。双特异性抗体抗体领域参与公司名单赫然包括安进(Amgen)、罗氏(Roche)、阿斯利康、赛诺菲、强生和礼来(Eli Lilly)等制药巨头。2014年起强生、罗氏、赛诺菲等公司通过收购创新型生物公司及产品管线/和创新型公司合作不断加码双特异性抗体领域，目前总投资额接近40亿美元，充分表明制药巨头们看好双特异性抗体领域的发展前景和潜在价值。

　　癌症治疗利器，着力肿瘤疗法大市场

　　肿瘤用药市场仍处于快速上升期。随着人口老龄化、环境恶化和生活习惯的改变，肿瘤已经成为一种发病率越来越高的恶性疾病，肿瘤患病率和死亡率的不断上升也促使着肿瘤用药市场的不断增长。全球抗肿瘤药物市场规模从2011 年的3,516 亿人民币增长到2014年的4,466.94 亿人民币，平均年复合增速为8.3%。与此同时，中国2014年的肿瘤药市场规模达到837.65 亿元，近三年来年复合增速达到12.6%，高出全球4.3%。

　　双特异性抗体在肿瘤治疗中显示出巨大潜力，目前公布的临床试验结果显示出完全缓解疗效。目前上市的两个双特异性抗体产品都显示出了针对肿瘤的良好疗效和巨大潜力，仍在不断扩大适应症范围和市场空间，见图表6。ALL是一种较为常见的癌症，在美国每年约有6,000人发病，在欧洲是7,000人。而Blinatumomab在2012年针对费城染色体阴性（Ph-）前体B细胞ALL成人患者的大规模Ⅱ期临床试验和2015年针对复发或难治费城染色体阳性（Ph+）B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者的Ⅱ期临床试验均展现了积极数据，具有临床意义比例的患者中诱导了完全缓解或部分血液学复苏的完全缓解。我们认为，双特异性抗体表现出的良好疗效使得其未来有望成为对应适应症的一线疗法，在肿瘤治疗市场中分得一块蛋糕。

　　Blinatumomab的快速审批刺激双特异性药物领域研发热情，加速行业发展

　　Blinatumomab审查仅2月就获批上市，远超FDA药物平均审批周期。Blinatumomab是Amgen在2012年3月从Micromet公司获得的一个BiTE技术的双特异性抗体，当时已进入临床Ⅲ期阶段。2012年Amgen公布了其大规模II期临床试验的结果，2014年10月FDA接受Blinatumomab抗体生物制品许可申请（Biologics license Application, BLA）并授予2015年5月19日前的优先审查资格，并且在2个月不到的2014年12月3日就批准Blinatumomab上市，标准的两个治疗周期的定价达到17.8万美元。Blinatumomab的临床试验过程和仅2月的快速审批相当于延长了该生物药的ZL保护时间，预计5亿美元的销售峰值和显著提高的盈利周期，这对于生物药企来说都是难以抗拒的诱惑，我们认为这将大大刺激双特异性药物领域研发热情，加速行业发展。可以发现自2013年起双特异性抗体临床试验出现了明显的增长，每年均保持在10个左右的新增数目，推动双特异性抗体行业走入快通道。

　　他山之石：价值11.6亿美元的双抗平台——Micromet公司和它的Blinatumomab

　　NASDQ上市公司，BiTE技术领导者

　　Micromet是一家成立于20世纪90年代的位于德国的生物技术公司，主要致力于针对肿瘤的下一代抗体疗法。2003年公司登陆纳斯达克，2012年被Amgen以11.6亿美元收购，溢价率达到133%。公司在2002年就已经拥有22个授权的ZL，开发了包括单链抗体和BiTE在内的两个技术平台。BiTE（双特异性T细胞衔接器），是一种小型的双特异性抗体，只保留了抗体和抗原结合的区域Fab并将其用一条短肽段连接起来，通过双特异性抗体将T细胞和靶向细胞连接到一起并且激活T细胞的功能，使得杀伤靶向细胞的能力提高到原有的10,000倍以上。代表产品包括MT103（Blinatumomab）和MT201，在2012年被收购时分别处于临床Ⅱ期（Ph -B细胞ALL）和临床Ⅰ期（转移性激素非依赖性前列腺癌）。

　　FDA同类首个上市的明星产品Blinatumomab

　　成熟技术+有效靶点选择促使Blinatumomab成为FDA首个批准上市的双特异性抗体，潜在市场空间仍在不断上升。2015年FDA和EMA均已授予blinatumomab治疗多种类型血液癌症的孤儿药地位及突破性疗法认定，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、毛细胞白血病（HCL）、幼淋巴细胞白血病（PLL）和惰性B细胞淋巴瘤、套细胞白血病（MCL）。成熟的BiTE技术和有效的靶点选择（CD19和CD3）使得Blinatumomab的适应症仍在不断拓展，儿科复发性/难治性ALL、复发性/难治性费城染色体阳性（Ph+）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、微小残留病阳性（MRB+）前体B淋巴细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）等的临床试验仍在进行中，且2015年底针对Ph+ B细胞ALL的临床试验数据已经显示了Blinatumomab在该疾病方面的巨大潜力。

　　国内双特异性抗体市场：玩家少，市场大，未来空间广

　　目前国内双特异性抗体领域仍处于萌发期，产品大多处于临床前状态

　　双特异性抗体在国内仍然属于研发稀缺种类。双特异性抗体是抗体药物领域最新的一个概念，被视为治疗肿瘤和癌症的第二代抗体疗法。最早大概出现在20世纪90年代，当时国外已经有学者开始研究具备两个抗原结合位点的抗体，到2009年第一个双特异性抗体Catumaxomab上市，中间经历了20年的发展历程。而国内的双特异性抗体研发处于起步状态，目前中国地区没有查到登记的临床试验项目，只有少数产品处于临床前研发状态，双特异性抗体在国内仍属于研发稀缺的品种。

　　参与企业少，先头部队包括丽珠集团、信达生物、友芝友和博生吉，大型药企参与是行业趋势。目前在进行双特异性抗体研发的国内企业主要包括信达生物制药有限公司、武汉友芝友生物制药有限公司和博生吉医药科技有限公司以及丽珠集团，它们的双特异性抗体都处于临床前研究状态，上市公司参与极少。可以理解，双特异性抗体作为一种前瞻性的备选药物，在技术上存在较大难点，研发投入周期长，大多都是创新型生物技术公司参与研发。而随着技术的成熟和产品的上市，大型药企参与竞争是必然的行业趋势。从国外2014年起强生、罗氏、赛诺菲等制药巨头不断加码双特异性抗体领域可以看到，国内A股大型医药公司逐渐开始参与双特异性抗体药物研发将成为必然，未来3-5年内国内双特异性抗体领域逐步开始发展是大概率事件。

　　CAR-T疗法兴起的今天就是BsAb的明天。CAR-T疗法和双特异性抗体都是肿瘤治疗领域的新兴方案，与传统的化疗和放疗相比具备疗效好、副作用低的显著优势。而CAR-T疗法在CRISPR的技术变革下迎来了行业发展的黄金时期，纳斯达克上市公司不断上涨的估值和不断上升的投资额都向市场证明了其领域的前景；我们认为双特异性抗体正是下一个肿瘤疗法的风口之一，巨头高投入和产品技术的成熟也将推动着行业进入黄金时期。而在这样的大背景下，国内的双特异性抗体领域存在巨大的机会。

　　信达生物：牵手礼来和Adimab，有望打造国内首个双特异性抗体上市药物

　　信达生物是一家致力于高端生物药开发的创新企业。信达生物成立于2011年8月，是国内较为罕有的和国际接轨的高端制药企业。目前已经获得全球知名创投高达2.32亿美元的投资，其中2012年的B轮融资资金主要来自礼来亚洲基金。信达目前在研的产品包括IBI301、IBI302、IBI303、IBI305、IBI306和IBI308，布局肿瘤、类风湿性关节炎、代谢病等重病领域，其中针对非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎等的IBI301已经进入临床Ⅰ期，是信达目前进展最为靠前的一个产品。

　　牵手礼来和Adimab，开发抗肿瘤双特异性抗体。2013年7月信达和Adimab公司达成战略合作研发治疗性双特异性抗体；2015年3月和10月分别和礼来牵手合作开发单克隆抗体和三个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物，包括里程碑等的潜在总金额分别是140亿美元和10亿美元。信达的双特异性抗体IBI302主要针对实体瘤及代谢性相关疾病，其中一个靶点为信达自主研发的PD-1，目前仍在临床前研究状态。Adimab是国际领先的抗体公司，具备酵母库制备双特异性抗体的技术，已经和包括默沙东、礼来、赛诺菲、葛兰素史克及Celgene在内的多个跨国药企合作开发双特异性抗体，公司预计最早的一个双特异性抗体分子或将在2015年底进入临床试验。而礼来在双特异抗体方面也具备领先技术，针对固体癌的LY3164530已经在临床Ⅰ期试验。我们认为，信达生物和国际领先的双特异性抗体公司的合作，有望在技术研发和临床试验中取长补短，快速推进IBI302等药物的研发进展，打造国内首个双特异性抗体上市药物。

　　武汉友芝友：院士领衔+制药巨头研发高管参与，专注双特异性抗体治疗肿瘤

　　武汉友芝友生物制药有限公司是一家专注于通过双特异性抗体进行肿瘤治疗的生物公司。核心团队有华中科技大学背景，由中国个体化医疗奠基人周宏灏院士以及曾在中美冠科生物技术、辉瑞等任职的周鹏飞博士带领。目前友芝友有8个在研的双特异性抗体药物，一个靶点是T细胞的CD3，另外一个是肿瘤细胞的特异性靶点（根据适应症调整），其中针对乳腺癌的HER2/CD3抗体已经完成成药性研究和中试工艺研发，目前在申请临床试验批件(2016年4月14日)，已经进入评审。从友芝友的研发管线可以看出，友芝友具备构建双特异性抗体的成熟工艺，可以根据研发需要选择不同的靶点构建双特异性抗体，两个“十二五”项目中EpCAM/CD3和目前上市的Catumaxomab 靶点一致，HER2/CD3项目和在研的Ⅰ期产品Ertumaxomab靶点一致，已具备国际化的靶点抗体药物研发能力。

　　博生吉：与资本共舞，细胞疗法为主的创新药企

　　博生吉专注肿瘤细胞疗法和抗体靶向疗法。博生吉是由杨林博士回国创立的生物技术公司，主要致力于肿瘤细胞免疫治疗技术和抗体靶向药物的研发。在细胞疗法方面，博生吉2015年开始和安科生物进行合作开发CAR-T疗法，安科生物在2015年12月28日投资人民币2,000万元增资博生吉公司15%股份；2016年02月02日以750万元受让杨林持有的博生吉公司5%的股权。在双特异性抗体方面，博生吉研发的针对多发性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE在细胞水平上展现了骨髓瘤细胞的杀伤作用，目前应该处于实验室研究阶段。

　　丽珠集团：投资300万美元认购AbCyte40%股份，进军双特异性抗体领域

　　接轨国际生物公司，共同研发双特异性抗体。2016年1月28日公司公告控股子公司珠海市丽珠单抗生物技术有限公司拟投资 300万美元认购美国 AbCyte Therapeutics发行的30,000,000股 A 轮优先股，并签订了《投资框架协议》。AbCyte成立于2016年1月，丽珠集团投资资金主要用于针对多种肿瘤适应症的单功能或双功能抗体和细胞治疗产品的研发。AbCyte的创始人张永克博士，拥有16年以上抗体研发经验，曾任职于美国PDL Biopharma、Epitomics Inc.及ApexigenInc.公司，多个拥有ZL的抗体已经在美国和中国进入不同临床研究阶段，参与研发的Elotuzumab产品已成功获得美国FDA批准上市。目前公布的投资框架协议中没有提及具体的双特异性抗体情况，应该仍处于实验室研发状态。

　　投资建议

　　关注成熟型生物药公司的投资研发和创新生物技术企业的进展

　　参考国外双特异性抗体领域的发展，成熟型制药公司通过合作/并购进入领域成为趋势。新的生物技术领域的发展一直都是生物技术公司作为排头兵试水，到一定阶段后成熟型企业携巨资强势进入，通过并购/合作进入领域并迅速推进行业发展。在双特异性抗体领域，2014年Amgen的Blinatumomab的成功上市吹响了双特异性抗体进入发展期的号角，2014年底开始强生、罗氏、赛诺菲等公司40亿美元加码双特异性抗体领域的动作也让市场认识到双特异性抗体领域的潜力。因此，我们认为国内A股大型公司也必然将在合适的时间点进入双特异性抗体领域，建议关注具备成熟的研发能力和产品线的综合性抗体药企业。

　　创新生物公司的资本运作和研发进展同样值得期待。逻辑同上，创新生物公司必然是双特异性抗体领域最早的参与者，具备明显的先发优势，在技术的掌握度和产品的临床进展上处于前列。而创新生物公司在产品临床研发中一般会寻求资本的支持，如双特异性抗体领域的Micromet被Amgen并购；CAR-T领域，博生吉和A股安科生物的合作使得安科生物一跃成为肿瘤细胞疗法CAR-T第一股，也进一步向市场证明关注创新型企业的动态的重要性。

　　重点推荐公司：恒瑞医药、丽珠医药以及非上市的信达生物等

　　恒瑞医药：国内创新药龙头，具备国际接轨的研发能力，致力于双特异性抗体等BIC/FIC项目。详见《20160128-中泰证券-医药生物行业：结合基因编辑CRISPR技术，2.0版CAR-T照亮治癌之路》报告。

　　公司定位：创新药+国际化。

　　相关业务介绍：恒瑞医药生物制药部门已经在研发和中试生产上建立了一整套系统，拥有500L、1000L的中试车间。2015年7月13日公告拟在苏州设立全资子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司，注册资本为1亿元人民币，预计总投资额为 8.5亿元，建设生物医药生产基地。2015年8月的《生物大分子研究进展暨恒瑞经验》报告中显示，公司正致力于BIC/FIC（Best-in-class/First-in-class）创新项目，涉及的领域包括胰岛素、单抗、ADC、双特异性抗体、免疫疗法和细胞治疗等。

　　投资建议：未评级。作为国内生物药研发和国际化的领头羊，有望快速推进双特异性抗体研发。

　　丽珠集团：从专科药转型生物药领域，携手海外资源进军双特异性抗体领域。

　　公司定位：专科药，向生物制药战略转型。

　　相关业务介绍：丽珠集团在单抗研发方面已经储备了良好的软件条件（约 150 人的研发团队，其中2名国家千人计划）和硬件条件（500L和1500L生产线），目前在研单抗药物7个，具备良好的生物药开发能力。在双特异性抗体领域，投资300万美元持有40% AbCyte Therapeutics股权，主要用于针对多种肿瘤适应症的单功能或双功能抗体和细胞治疗产品的研发。

　　投资建议：未评级。看好公司转型精准医疗领域的决心和执行力以及不断推进的海外投资进展。

　　同时建议关注非上市的武汉友芝友、信达生物等创新生物公司在双特异性抗体领域的研发进展。

　　风险提示

　　双特异性抗体疗效不及预期的风险

　　双特异性抗体属于新型抗体药物，技术的成熟度有待发展。目前只有两个产品上市，靶点分别为EpCAM/CD3和CD19/CD3。新开发的双特异性抗体，特别是新的组合靶点的疗效是否确定仍属于未知数。

　　企业研发进展不及预期的风险

　　国内双特异性抗体领域仍处于发展初期，绝大多数候选产品仍处于临床前状态。从临床前到上市有很长一段路要走，面临的困难也是多种多样的。企业研发进展能否达到预期存在不确定性。

信达生物

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