回顾2018：中国大陆在CNS发表的神经科学论文
即将过去2018年，中国大陆学者在神经科学的基础、临床及技术方法等领域取得了丰硕的成果。
据不完全统计，以第一作者（含共同第一作者）单位或通讯作者（含共同通讯）单位在国际顶级期刊Cell、Nature和Science 即CNS发表以神经科学为主体的研究论文共计19篇。其中，论文第一作者单位和最后通讯作者单位一致的共9篇，详细介绍如下：
上海科技大学刘志杰课题组在《Cell》发文：解析了五羟色胺2C受体三维精细结构
2018年2月2日，来自上海科技大学iHuman研究所刘志杰课题组队联合美国美国北卡莱罗纳大学教堂山分校的研究人员在Cell杂志上发表了题为“5-HT2C Receptor Structures Reveal the Structural Basis of GPCR Polypharmacology”的研究论文，解析了与肥胖、精神类疾病密切相关靶点——人五羟色胺2C受体 (human serotonin 2C receptor， 5-HT2C) 的三维精细结构，并以此为线索，揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体（GPCR）家族多重药理学的分子机制。
作为GPCR家族的一份子，5-HT2C负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态。目前已有针对5-HT2C受体的药物上市，如氯卡色林就是被美国FDA批准上市的减肥药。5-HT2C受体也是抑郁症，精神分裂症，药物成瘾以及其它精神类疾病的潜在药物靶标。
有鉴于此，2014年6月，上海科大iHuman研究团队决定以五羟色胺2C受体为研究对象探索多重药理学药物设计的结构基础。在随后的两年半中，研究团队克服重重困难，在尝试了200多个克隆构建、多种蛋白质表达系统及纯化条件、结晶优化及数据收集实验后，最终同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的受体结构。
通过获得5-HT2C受体与两种不同药物分子相结合的“3D照片”（即精细三维结构），研究者首次在一种GPCR上分别揭示激动剂具有多重药理特性（“一石数鸟”）以及拮抗剂获得高选择性（“一石一鸟”）的分子机制。为针对不同需求设计更加精准的靶向药物提供了理论依据。值得一提的是，这也是在国际上首次获得处于拮抗状态五羟色胺受体的三维结构。
暨南大学李晓江课题组在《Cell》发文：建立的亨廷顿舞蹈症基因敲入猪模型
2018年3月29日， Cell发表了暨南大学李晓江课题组为主完成的题为“ A HuntingtinKnockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington’s Disease”的论文。该研究建立了亨廷顿病猪基因敲入（Knock-in）模型，准确地模拟人类神经退行性疾病的各方面表型，是科学家在利用大动物研究人类疾病中取得的重大突破。该研究主要由暨南大学、中国科学院广州生物医药与健康研究院及美国Emory大学的科学家们完成，文章的共同通讯作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院/美国Emory大学李晓江教授、李世华教授与中科院广州生物医药与健康研究院赖良学研究员。
由于疾病治疗手段及药物在进行人体实验前必须在动物模型上进行筛选和验证，建立能准确模拟疾病表型及病理的动物模型对开发疾病治疗的有效手段至关重要。小鼠作为最常见的动物模型已被广泛地用来研究人类疾病机理，寻找临床治疗方法。然而，各种表达突变基因的神经退行性疾病小鼠模型并不能表现出神经退行性疾病中神经细胞明显死亡这一重要病理特征。此外，小鼠没有沟回等更高等动物大脑才具有的特征，用于模拟大脑疾病存在先天不足。而且小鼠的体型与人相差很远，无法进行有效的药物动力学及代谢实验。以上原因可能导致了许多在小鼠模型中有治疗效果的药物在临床上对病人往往无效。
为了建立更能准确模拟神经退行性疾病的动物模型，研究人员历经4年努力，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，精准地将人突变的HD致病基因HTT插入到猪的内源性基因中（也即Knock-in，基因敲入），并利用体细胞核移植技术，建立了HD的基因敲入猪模型。这样的好处是没有引入外源转基因，而是直接把内源性的野生型基因变成了疾病型，使得疾病动物的HD基因型与HD病人完全相同。这也是国际上首次建成了一个与亨廷顿舞蹈病人突变基因一模一样的大动物模型。
针对该模型的进一步通过研究发现，该模型能够很好地模拟HD患者在大脑中纹状体（striatum）中间多棘神经元（medium spiny neurons）选择性死亡的典型病理特征，这是小鼠模型所不具备的。此外，该模型也能表现出类似HD的体重下降及行为异常，例如步态异常等。更重要的是，这些病理特征及行为异常都可以稳定地遗传给后代。这不仅模拟了HD病人的真实情况，也为疾病药物研发提供了稳定的疾病动物来源。这项成果不仅为开发治疗HD新手段提供了稳定可靠的动物模型、也为制备其它神经退行性疾病大动物模型提供了技术范本和理论依据以及推动研究和治疗AD，PD，ALS等重大神经退行性疾病，进一步奠定了我国在大动物疾病模型的研究方面处于国际领先地位。
中国科技大学熊伟课题组在《Cell》上发文：揭示参与日光照射改善学习记忆的脑内谷氨酸合成新通路及相关神经环路机制
2018年5月17日，中国科技大学熊伟课题组与中国科技大学化学学院黄光明课题组合作，通过单细胞质谱、光遗传、分子生物学、电生理及动物行为学等技术方法，报道了一条脑内谷氨酸合成新通路及其参与日光照射改善学习记忆的分子及神经环路机制。该研究成果以“Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain”为题于在线发表在国际著名期刊Cell上。
众所周知，适度的阳光照射对人体有很多好处，包括维生素D的合成以及多种皮肤疾病的治疗等。此外，人们还发现阳光照射对神经系统也有一定程度的影响，例如适度的日光照射可以改善人们的情绪和认知。然而，由于研究手段的局限，对日光照射引起与神经系统相关的行为变化的深层机制目前并不清楚。而日光照射皮肤最终如何影响脑内神经细胞的代谢以及神经环路的功能也一直是个未解之谜。
熊伟教授及黄光明教授研究团队利用自己近期开发的单细胞质谱技术（该项工作已于2017年发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上），再结合神经科学的多种研究手段，发现日光照射动物皮肤后会使得血液里一种叫做UCA的化学物质含量大幅度增加。随后他们发现，增加的UCA可以透过血脑屏障进入大脑神经细胞，在细胞内UCA通过一系列的生物代谢酶最终转化成谷氨酸。细胞内的谷氨酸在运动皮层以及海马的神经末梢释放，进而激活运动学习以及记忆相关的脑内神经环路，从而增强动物的运动学习能力以及物体识别记忆能力。这是自70-80年代之后，再度发现新的脑内谷氨酸生物合成通路。由于谷氨酸在大脑内具有参与细胞内蛋白合成、能量代谢以及兴奋性神经信号传递等多种重要的生理功能，因此该通路的发现对于了解大脑工作机理以及探索相关疾病发生机制都将起到非常重要的作用。
北京大学李毓龙课题组在《Cell》发文：展示新型基因编码的多巴胺荧光探针
2018年7月12日，Cell发表北京大学IDG/麦戈文脑科学研究所、北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心李毓龙课题组题为“A genetically-encoded fluorescent sensor enables rapid and specific detection of dopamine in flies, fish, and mice”的研究论文。该研究中，李毓龙课题组开发了新型、可基因编码的多巴胺荧光探针，并将其应用在果蝇、斑马鱼和小鼠中检测内源多巴胺动态变化。该探针将成为研究多巴胺相关神经环路的重要工具。
多巴胺是一种重要的单胺类神经递质。在中枢神经系统中调控了一系列关键的神经功能，包括学习、奖赏、注意力和运动控制等。大脑中多巴胺失调会导致精神疾病或神经退行性疾病，如多动症、精神分裂症、帕金森氏病等。为更好地研究多巴胺在生理和病理过程中起到的作用，研究人员需要实时检测活体内特定脑区的多巴胺信号变化，然而现有的检测手段并不能满足研究人员的需求。为了解决这个问题，李毓龙课题组开发出了可基因编码的多巴胺探针（GRABDA），将对结构变化敏感的荧光蛋白（cpEGFP）嵌入人源多巴胺受体，使多巴胺这一化学信号转化为荧光信号，结合现有的成像技术，即可实时监测多巴胺浓度的动态变化情况。李毓龙课题组对探针进行了全方位的优化，使具有极高的分子特异性和时空分辨率。此外，他们还开发出了具有高/低亲和力的两种版本的探针（分别命名为DA1h和DA1m），适用于多巴胺释放量不同的脑区。
由于该探针具有可基因编码的特性，李毓龙课题组通过转染、病毒注射以及构建转基因动物等手段，将探针表达在细胞、小鼠脑片或者活体果蝇、斑马鱼、小鼠中。实验结果表明，长时间表达该探针对模式生物的生长状态无明显影响。利用该探针，他们检测到了电刺激小鼠脑片引发的多巴胺释放，并在活体果蝇、斑马鱼和小鼠的大脑中检测到了与嗅觉刺激、视觉刺激、学习记忆、交配行为相关的多巴胺信号变化
首都医科大学江涛课题组《Cell》发文：在靶向治疗脑胶质瘤上取得重要进展
2018年10月18日，首都医科大学北京市神经外科研究所江涛教授、香港科技大学王吉光教授和北京师范大学樊小龙教授带领的合作研究团队在Cell上发表了题为“Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor”的研究论文，描绘了188例继发胶质母细胞瘤的基因突变全景图，发现MET扩增、PTPRZ1-MET融合基因及MET第14外显子跳跃（METex14）这三种MET基因相关的分子事件均集中发生在继发胶质母细胞瘤中，提示其可能促进低级别胶质瘤向继发胶质母细胞瘤进展。PTPRZ1-MET融合基因和METex14在继发胶质母细胞瘤中的发生率高达14%。对PTPRZ1-MET融合基因及METex14的生物学功能研究确认其能引发MET通路的异常激活，从而促进胶质瘤的恶性进展。
本研究招募了18例标准治疗失败、PTPRZ1-MET融合基因阳性的复发高级别胶质瘤患者进入伯瑞替尼（PLB-1001）I期临床实验（NCT02978261）。在本阶段试验中，PLB-1001不但展现出较高的安全性，而且两名已经发生化疗耐药的继发胶质母细胞瘤患者在经PLB-1001治疗后肿瘤缩小，症状缓解。本研究提出的PTPRZ1-MET和METex14这两种MET的突变是两种特异性较高的MET通路异常的生物学标识，易于建立可推广的临床诊断方法。本研究中的MET单靶点抑制剂展现出的疗效也十分令人振奋，进一步的临床试验结果将非常值得期待。这一研究成果如能成功，即可在临床上为大约14% 的继发性胶质母细胞瘤提供有效的靶向治疗手段。同时，由于复发的胶质母细胞瘤也具有异质性，在将来也要进一步深入研究伯瑞替尼联合放化疗等综合治疗策略的可行性。
该研究很好地体现了“从临床中来，到临床中去”的理念，从临床样本出发，寻找潜在的新靶点和针对性药物，并回馈临床治疗
浙江大学胡海岚课题组背靠背2篇《Nature》长文：揭示抑郁症的发病机理
2018年2月15日，浙江大学胡海岚课题组在Nature发表了2篇背靠背地研究论文，题目分别为“Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression”及“Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression”，
大脑中脑边缘系统中的神经元促进寻求奖励的行为，并有助于处理有关行为的信息，从而产生令人愉悦的结果。相反，外侧缰核（LHb）中的神经元编码与有害结果有关的信息并抑制寻求奖励。事实上，新出现的证据表明LHb过度活跃会导致心境障碍，如重性抑郁症。 Nature上的两篇论文揭示了LHb活动过强的机制，以及抗抑郁药氯胺酮如何调节这种状态。
在第1篇论文中，该团队评估了两种大鼠抑郁模型中LHb神经元的放电活动。超极化过程（其中细胞内部变得比正常更负）通常与神经元抑制有关。LHb神经元在“抑郁”大鼠中比在对照动物中更可能以快速爆发模式发射。他们还观察到，当LHb神经元超极化时，这增加了这些细胞爆发而不是稳定爆发的可能性。研究人员继续表明，他们可能会增加大鼠的抑郁样行为，使用基因操作来驱动超极化，并在LHb神经元中爆发性地发射。
接下来，课题组调查了调节这次爆发射击的信号。在其它大脑区域，爆发性放电由N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）-膜跨越通道蛋白控制，其活化导致带正电荷的钙离子流入神经元，导致去极化和神经元放电。首次证实了LHb神经元的爆发需要NMDARs和另一类蛋白T型电压敏感钙通道（T-VSCCs）的活性。
抑制NMDARs能否防止爆裂过程？氯胺酮是一种NMDAR抑制剂，是一种有前途的人类快速抗抑郁药（短至30分钟即可生效），目前正在临床试验中用于治疗具有即将发生的自杀危险的重度抑郁症。氯胺酮的作用机制一直是科学家们的一个难题。引人注目的是，课题组发现氯胺酮局部注入LHb引发抑郁症倾向大鼠的抗抑郁药样反应。这些发现表明，氯胺酮的治疗作用可能至少部分与其阻断LHb爆发性放电的能力有关。
在第2篇论文中，该团队将注意力集中在抑郁症期间LHb神经元在突发模式下倾向于发射的机制。通过LHb中的差异表达蛋白进行了大规模分析，与对照组相比，抑郁倾向大鼠的LHb中Kir4.1（一种钾离子（K +）通道的组分）的表达增加。
Kir4.1在星形胶质细胞中表达，这些细胞与神经元相互作用以影响它们的活性状态（尽管这种相互作用的功能相关性仍在定义中）。研究人员发现，在LHb星形胶质细胞中过度表达Kir4.1会增加局部神经元的爆发激发，并在小鼠中引发类似抑郁症的行为。相反，减少抑郁倾向大鼠中Kir4.1的表达减少了LHb神经元的爆发激发，并减弱了动物的抑郁样行为。
星形胶质细胞中含Kir4.1的通道如何调节神经元的活动？神经元可以将K +从细胞质泵入细胞外空间，引起超极化。证据表明LHb中的星形细胞K +通道有助于清除细胞外K+。这促进了LHb神经元进入超极化状态的能力。未来的研究将需要了解LHb星形胶质细胞是否以其他方式与神经元相互作用来影响其活动模式。
这俩篇研究论文推进了人类对于抑郁症发病机制的进一步深入理解，同时这一发现可能有助于我们进一步开发新的抑郁药物
中国科学院王晓群课题组在《Nature》发文：首次解析人脑“中央处理器”
2018年3月15日，Nature发表题为“A single-cell RNA-seq survey of the developmental landscape of the human prefrontal cortex”的论文。该论文通讯作者是来自中国科学院生物物理研究所的王晓群教授, 北京大学的汤富酬教授、乔杰教授和安贞医院的张军教授。
人脑前额叶皮层人类大脑高级功能的关键组成部分，堪称人脑的“中央处理器”。从灵长类祖先进化到现代人类的过程中，大脑容量增加了一倍，增加部分则主要体现在前额叶皮层面积的增加上。从功能上来说，前额叶皮层负责人脑的高级智力活动，是人类思想的重要物质基础。主要参与记忆形成、短期储存以及调取功能、语言功能、认知能力、行为决策、情绪的调节等功能。
然而，长期以来摆在科学家面前的尴尬处境是，既想对大脑的奥秘一探究竟，同时却连大脑由多少细胞构成都不清楚。为获得系统、动态的神经细胞发育过程，研究团队借助RNA测序分析了超过2300个单细胞，这些单细胞来源于8-26孕周、尚处于发育阶段的人类前额皮质。最终，王晓群及其同事确认了六大主要类型共计35个亚型的细胞，并追踪这些细胞的发育轨迹。在动态发育的人类胚胎前额叶皮层中，主要由神经干细胞、兴奋性神经元、抑制性神经元、星型胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞等六大类细胞组成，该课题组并进一步把这六大类细胞精确地划分为35个独立的细胞亚型。
通过更深入的功能分析，研究人员发现了与神经干细胞对称分裂、神经元发生、胶质细胞发生这三个重要神经发育事件密切相关的一系列关键基因表达特征，并进行了深入、系统的实验验证
陆军军医大学胡志安课题组在《Science》撰文：揭示觉醒维持的关键机制
2018年10月26日，中国人民解放军陆军军医大学基础医学院生理教研室胡志安课题组在Science杂志发表题 “The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness”的研究论著，首次明确报道丘脑室旁核（PVT）是觉醒维持的关键脑区，并解析了PVT作用的神经环路机制。据悉，该论文的实验全部在陆军军医大学完成。
丘脑很早就被推测与觉醒维持密切相关，临床报告也表明，卒中所致的丘脑受损可引起病人出现严重的嗜睡，甚至昏迷。但丘脑中包含三十余个核团，究竟是哪个核团对觉醒维持起关键作用？胡志安课题组首先观察了睡眠/觉醒不同时期丘脑内一种反映神经元兴奋性蛋白c-fos的表达模式，发现位于丘脑中线核群的PTV的活动与觉醒关联紧密。进一步采用多通道放电和光纤钙成像记录技术，发现在睡眠向觉醒转换过程中，PVT的兴奋性显著增高，且在觉醒期间持续存在高兴奋性活动。基于此，课题组提出丘脑室旁核是丘脑中维持觉醒的关键核团这一猜想。采用化学遗传学技术短时抑制PVT谷氨酸神经元，发现可明显降低觉醒量；采用白喉毒素特异性杀死PVT谷氨酸神经元或兴奋性毒素损毁PVT，可引起持续性的觉醒损害。在睡眠期特异地激活PVT谷氨酸能神经元，可快速诱发睡眠向觉醒转换，即使在麻醉状态下，激活PVT亦能够增加皮层的放电频率，并缩短麻醉向清醒转换所需要的时间，证实PVT对觉醒有触发作用。
丘脑室旁核又是如何发挥觉醒调控作用呢？课题组进而揭示PVT与皮层下伏隔核（NAc）之间可形成兴奋性的单突触功能联系。激活PVT→伏隔核通路能诱导睡眠向觉醒的转换。反之，抑制这一通路则可降低觉醒水平。下丘脑食欲素肽能神经元的输入使得PVT在觉醒期产生高兴奋性活动，进而促进觉醒维持。该结果表明PVT维持觉醒受到上游食欲素肽能神经元的调控。
觉醒维持关键机制的发现促进了我们对大脑工作原理的认识。生理性的抑制PVT活动则促使睡眠的发生。同时，PVT损害可能是嗜睡、昏迷等意识障碍疾病发生的潜在因素。
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