罗氏剪接修饰剂risdiplam在美国进入优先审查！
罗氏（Roche）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理risdiplam的新药申请（NDA）并授予了优先审查，该药是一种运动神经元生存基因2（SMN2）剪接修饰剂，用于脊髓性肌萎缩症（SMA）的治疗。FDA已指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年5月24日。之前，FDA已授予risdiplam孤儿药资格和快速通道资格。risdiplam是一种口服液体制剂，如果获得批准，该药将成为第一种在家为SMA患者提供的药物。
作为与SMA基金会及PTC Therapeutics公司合作的一部分，罗氏领导了risdiplam的临床开发项目。此次NDA受理，也触发了罗氏向合作伙伴PTC支付一笔1500万美元的里程碑款项。如果获得批准，罗氏将负责risdiplam在美国的商业化。
risdiplam NDA中包含了来自FIREFISH和SUNFISH关键研究的剂量发现第一部分的12个月数据，以及来自SUNFISH研究验证性第二部分的数据。FIREFISH是一项开放标签、两部分关键临床试验，在1型SMA婴儿中开展，第一部分是一项剂量递增研究，共入组了21例1-7个月的婴儿，主要目的是评估risdiplam在婴儿中的安全性并确定第二部分的剂量，探索性终点是评估疗效；第二部分是一项关键性、单臂试验，正在评估41例1型SMA婴儿接受risdiplam治疗24个月，之后是一个开放标签扩展期。
SUNFISH是一项两部分、双盲、安慰剂对照的关键性临床试验，在2型或3型SMA儿童和年轻成人（2-25岁）患者中开展。第一部分确定了验证性第二部分的剂量，探索性终点是评估疗效。第二部分是一项大型安慰剂对照试验，评估risdiplam治疗2型或3型SMA患者。最近公布的第二部分数据显示，研究达到了运动功能测量32（MFM-32）量表评分相对基线变化的主要终点：治疗一年后，与安慰剂组相比，risdiplam治疗患者运动功能表现出显著改善。迄今为止，评估risdiplam的全部临床试验中均未发现导致研究停药的治疗相关安全性发现。risdiplam的安全性与已知的安全性一致，未发现新的安全信号。结果将在即将召开的医学会议上公布。
罗氏首席医疗官、全球产品开发主管、医学博士Levi Garraway表示：“FIREFISH和SUNFISH试验旨在代表SMA患者的真实人群，包括许多以前在临床试验中代表性不足的患者。我们期待着与FDA密切合作，为SMA社区中可能受益的所有患者探索广泛获取risdiplam的途径。”
risdiplam化学结构（图片来源：medchemexpress.cn）
risdiplam是一种口服液体、运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂，旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平。越来越多的临床证明表明，SMA是一种多系统疾病，SMA蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞。risdiplam口服给药后呈现全身性分布，可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平，已显示出可改善1型、2型、3型SMA患者的运动功能。risdiplam有望成为治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。
除了NDA中纳入的研究之外，risdiplam正在一项广泛的SMA临床试验项目中进行研究，入组患者涵盖新生儿至60岁老人，也包括先前接受过SMA疗法的患者。目前，罗氏正在开展4项全球性多中心临床研究（SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]），评估risdiplam治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA以及新生儿症状前SMA的疗效和安全性。
Spinraza：全球首个SMA治疗药物，中国于今年2月获批
SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病，对患者周身上下的肌肉都会造成侵害，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，该病是一种相对常见的“罕见病”，在新生儿中的患病率为1：6000-1:10000。据相关报道，目前中国SMA患者人数大约3-5万人。
2016年12月，来自渤健与合作伙伴Ionis开发的药物Spinraza（nusinersen）获批，成为全球首个治疗SMA的药物。该药是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中，改变SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中，Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。
今年5月，来自诺华的基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）获批，成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程，可解决SMA的根本病因，有望长期改善患者生存质量。
在中国市场，Spinraza于今年2月底获批，用于5q脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）患者的治疗。此次批准，使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型，约占全部SMA病例的95%，该类型SMA是由5号染色体上的SMN1（运动神经元生存蛋白1）基因突变所引起的，因此得名5q-SMA。
