病例资料

患者，女，15岁，学生，平素身体健康。于2016年8月2 日无明显诱因出现发热，体温最高达39.0℃，伴有咽痛及咳嗽、咳痰。当地医院检查显示：白细胞计数（WBC）8.51×10⁹/L，血红蛋白（Hb）54.0 g/L↓，血小板计数（Plt）45×10⁹/L↓，乳酸脱氢酶505 U/L↑；总胆红素26.12 μmol/L↑，直接胆红素14.44 μmol/L↑，间接胆红素11.68 μmol/L；24 h 尿蛋白量1.45 g↑；铁蛋白636.5 μg/L↑；EB 病毒抗体：NA⁃IgG阳性；胸部和上腹部计算机体层成像（CT）：双肺下叶感染性病变，双侧胸腔积液，纵隔淋巴结增大，脾脏增大，胆囊密度不均。给予抗病毒、抗感染、化痰等对症治疗后，病情仍进行性加重，出现血氧饱和度不稳定，转入ICU 给予无创呼吸机辅助通气，更换抗生素种类等，并行骨髓穿刺细胞学检查示：增生性贫血骨髓象，巨核细胞数目增多但产板型巨核细胞数目尚可，可见嗜血细胞，诊断为“ 嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）”。加用激素，体温仍控制不佳，状况改善不明显。

2016年8月18日就诊于本院血液科：体温37.6 ℃，一般状态差；实验室检查：WBC 10.64×10⁹/L↑，红细胞计数2.65×10¹²/L↓ ，Hb 70.0 g/L↓ ，Plt 72.0×10⁹/L↓ ；网织红细胞4.42%↑，网织红细胞0.117×10¹²/L↑；红细胞沉降率99 mm/h↑；总蛋白54.6 g/L↓，白蛋白（ALB）27.6 g/L↓；总胆红素14.1 μmol/L，直接胆红素7.9 μmol/L↑，间接胆红素6.2 μmol/L；乳酸脱氢酶262 U/L；尿素10.60 mmol/L↑，肌酐72 μmol/L，尿酸421 μmol/L；纤维蛋白原6.22 g/L↑；铁蛋白725.9 μg/L↑；类风湿因子20.8×10³ IU/L↑；EB 病毒DNA 3.23×10⁶ 拷贝/L↑；自然杀伤细胞（NK 细胞）活性减低↓；风湿全套、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、结核感染T 细胞检测（T-SPOT）阴性。腹部CT 提示脾大。

结合患者当地医院骨髓穿刺结果及实验室检查，HPS 诊断明确，给予地塞米松10 mg/d 及抗病毒、抗感染、纠正贫血、营养支持等对症治疗，体温逐渐下降至正常，咳嗽、咳痰减轻。因经济原因，入院第7 天出院，出院时嘱患者口服甲泼尼龙片">甲泼尼龙片48 mg/d。患者在当地医生指导下逐渐减量。激素减量期间，反复出现发热、咳嗽症状，体温最高达38.2 ℃，伴有咽痛、头晕。于2016年11月1日就诊于本院呼吸科。入院体温37.0 ℃；实验室检查：血常规：WBC 7.46×10⁹/L，红细胞计数4.16×10¹²/L，Hb 105.0 g/L↓，Plt 238.0×10⁹/L；红细胞沉降率22 mm/h↑；纤维蛋白原3.84 g/L；三酰甘油2.62 mmol/L↑；铁蛋白99.2 μg/L；尿常规：尿红细胞（2+）↑，尿蛋白（3+）↑，比重1.015；尿位相镜检：镜下红细胞20～25 个/HP↑，异型RBC 50%↑；24 h 尿微量总蛋白1174.8 mg↑，24 h 尿微量白蛋白960.3 mg↑；尿白蛋白/肌酐比值1152.3 μg/mg↑；EB 病毒DNA＜5.0×10⁵拷贝/L↑；风湿、类风湿、ANCA、T⁃SPOT、巨细胞病毒DNA、骨髓瘤全套均为阴性。因血尿、蛋白尿转入肾内科。

于2016年11月10日行肾穿刺活检。光镜：可见肾小球19个，所有肾小球内皮细胞增生，囊周细胞浸润；系膜细胞和基质未见明显病变；基底膜弥漫增厚；Masson染色未见明显噬复红蛋白沉积；肾小管未见明显病变，肾间质轻度水肿，肾小动脉管壁未见明显增厚；未发现病毒包涵体等病毒性肾损害（见图1A）。免疫组化：肾小球内、肾小囊周和肾间质可见CD68阳性细胞（见图1B）；肾间质和肾小囊周可见CD3 阳性细胞。免疫荧光：肾小球4个；IgM（+），沉积于系膜区；IgA、IgG、C1q、纤维蛋白原抗原（FRA）、C4、ALB、C3、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、κ轻链、λ轻链荧光染色均为阴性。电镜：可见1 个肾小球；毛细血管袢排列不规则；大部分节段内皮细胞脱落，血浆与血细胞直接与基底膜内侧相邻，少数节段内皮细胞尚存，内皮下间隙明显增宽，间隙内有絮状物或细纤维样物填充；血管袢未见明显电子致密物沉积。足细胞肿胀，足突部分融合；系膜区增宽，系膜基质密度降低（其结构同内皮下间隙），系膜区未见明显电子致密物沉积（见图1C）。肾穿刺活检结果符合血栓性微血管病（TMA）肾损害表现。血管性血友病因子（VWF）抗原及血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性均正常，最终诊断为HPS 并发TMA 肾损害。给予地塞米松10 mg/d，情况好转出院。院外继续口服泼尼松30 mg/d，定期复诊。

A：肾小球内皮细胞增生，基底膜弥漫增厚，囊周炎性细胞浸润（噬银染色×400）；B：肾小球内、肾小囊周和肾间质可见CD68 阳性细胞（免疫组化×400）；C：内皮细胞脱落，内皮下间隙增宽，间隙内有絮状物或细纤维样物填充，血细胞直接与基底膜内侧相邻（电镜×4000）

2016 年12 月19 日、2017年1月20日、2017年3月30日复诊，每次入院给予静脉激素治疗3 d（甲泼尼龙40 mg/d或地塞米松10 mg/d），自2016 年12 月19 日开始联合舒洛地特250 酯酶单位（LSU）/d治疗，治疗过程中WBC、Hb、Plt、纤维蛋白原、铁蛋白、三酰甘油等均恢复正常，24 h尿蛋白量及尿白蛋白/肌酐比值逐渐下降。2017 年1 月22 日24 h 尿微量总蛋白286.4 mg↑，24 h 尿微量白蛋白135.7 mg↑；23 日尿隐血及尿蛋白均转阴，此后多次复查均为阴性。3 月30日尿白蛋白/肌酐比值25.9 μg/mg，已降至正常。患者目前院外泼尼松用量为10 mg/d，隔日1 次舒洛地特250LSU，激素减量过程中，除发生过泌尿系感染外，其他情况稳定，目前仍在随访中。

讨论

HPS 是由非肿瘤性巨噬细胞过度激活和增殖而引起的，以高细胞因子血症和过度炎性反应为特征的临床综合征，临床上罕见，严重时可引起多器官功能衰竭，危及生命。HPS 分为原发性和继发性两大类。原发性HPS 为常染色体隐性遗传，通常发生于儿童，80%的患者在2 岁以前发病。继发性HPS 通常由感染、自身免疫性疾病、肿瘤所诱发。HPS 通常起病急，临床表现多样，实验室检查缺乏特异性，因此早期的诊断难度较大。

根据2004年国际组织细胞协会修订标准，至少符合以下指标中5项者可诊断为HPS：

①发热；

②脾肿大；

③两系或三系血细胞减少（Hb＜90 g/L，Plt＜100×10⁹/L，中性粒细胞绝对值＜1.0×10⁹/L）；

④血清三酰甘油升高（≥3 mmol/L）和（或）纤维蛋白原下降≤1.5 g/L）；

⑤血清铁蛋白升高（≥500 μg/L）；

⑥血浆可溶性CD25（可溶性IL-2受体）升高（＞2.4×106 IU/L）；

⑦NK细胞活性下降或缺乏；

⑧骨髓、脾、脑脊液或淋巴结发现嗜血细胞现象，未见恶性肿瘤细胞。

本例患者符合诊断标准，故HPS 诊断成立。患者15 岁发病且无家族史，故排除原发性HPS；检查排除了风湿及肿瘤因素，而EB 病毒DNA（3.23×10⁶ 拷贝/L）明显升高，考虑可能与EB病毒感染相关，但不能排除其他感染因素。

HPS引起的肾脏损害多发生于重症患者，少见但可影响肾脏的每一个结构，可以是系统性的表现，也可是特异性的，与细胞毒性T 细胞和巨噬细胞在肾脏的浸润、炎性细胞因子对肾脏的损伤及血流动力学障碍有关。

HPS 患者在细胞因子的作用下单核⁃巨噬细胞系统激活，释放自由基和蛋白水解酶，造成内皮细胞的损伤和炎性反应，从而引发TMA。本例患者发病时骨髓活检可见嗜血现象，有蛋白尿，但未重视，3 个月后仍有蛋白尿，行肾穿刺活检并没有看到嗜血现象和病毒包涵体，但表现为TMA，可能与3个月激素治疗后HPS得到一定程度的控制有关。免疫组化可见巨噬细胞表面标志CD68 阳性细胞。因此，最终诊断为HPS 并发TMA 肾损害。由于未进行其他部位的活检，尚不能确定仅是肾脏TMA，还是系统性TMA。患者发病初期单独应用糖皮质激素治疗，病情即得到明显缓解，但激素减量过程中再现发热，且血尿、蛋白尿未减少。后期激素加量并加用内皮细胞保护剂舒洛地特，病情逐渐缓解，随访半年无反复。因此，患者HPS 激素减量过程中的病情反复可能与HPS 并发的TMA没能有效控制有关。