内质网的应激反应
内质网的应激反应，即在某些情况下，钙稳态失衡，出现错误蛋白质或未折叠蛋白质过度堆积、固醇和脂质等水平失调而启动的应激机制，从而影响特定基因表达。如果内质网功能持续紊乱，那么细胞就会最终启动凋亡程序。ER的应激反应简称ERS，大体可以分为未折叠蛋白应答反应（UPR）、内质网超负荷反应（EOR）、胆固醇调节级联反应（SREBP）三种。
未折叠蛋白应答反应URP
哺乳动物细胞内有3种ER跨膜蛋白，它们分别是需要肌醇酶1（IRE1）、PKR类似的内质网激酶（PEKR）、活性转录因子6（ATF6），它们在URP途径中共同协作完成反应过程。它们在正常条件下均与调控蛋白Bip/GRP78（以下以Bip举例）形成稳定复合物，在内质网蛋白质异常过度堆积后，它们与Bip解离，引发3条不同的途径执行UPR。
第一条途径最先发现于酵母菌当中，IRE1为跨膜蛋白，膜外与Bip结合，膜内含有可以切割Hac1mRNA的部位（RNA内切酶活性）。过度蛋白质堆积的时候，Bip与IRE1分离与堆积的蛋白质结合，同时IRE1趋向于二聚体（二聚化）并交叉磷酸化，即两个单体各带有一个Pi分子。接着IRE1将Hac1mRNA的内含子切下，留下并连接外显子，外显子连接组成新的mRNA，进一步翻译形成转录因子Hac1，该因子进入核内激活编码ER分子伴侣的基因，新合成的ER分子伴侣协助蛋白质折叠，缓解危机。
第二条途径是PERK和IRE1类似地进行二聚化和交叉磷酸化，Bip与其解离。同时PERK使得翻译起始因子eIF2α发生磷酸化，使得后者不能完成GTP和GDP之间的交换作用，暂缓蛋白质的合成，对应激反应起到帮助作用。另外有研究表明此行为还会激活JNK，P38信号途径，通过转录因子如ATF4诱导相关基因上调。
第三条途径通过内质网跨膜蛋白ATF6完成的，它原本与 内质网膜共价结合，应激反应时先转入高尔基体，被S1P和S2P蛋白酶裂解激活，激活后的ATF6进入细胞核内，激活编码Bip/GRP78和XBP-1等基因，产生相应的mRNA进而进行调控。[6]
EOR和SREBP反应
内质网超负荷反应（EOR）
细胞除了用UPR应对错误蛋白过度堆积于内质网，还会启动其他机制来应对紧急情况，比如激活细胞核因子NF-kB来引发EOR反应，最终产生对前炎性细胞因子，进而激活细胞存活、凋亡、细胞炎症反应和细胞分化等相关信号途径。
胆固醇调节级联反应（SREBP）
该反应主要涉及三种蛋白：固醇调控元件结合蛋白（SREBP）、insig-1(2)和SCAP。当胆固醇水平过高时，insig-1(2)和SCAP-SREBP复合物结合，将后者锚定在内质网膜上，抑制胆固醇的合成。当胆固醇水平降低时，SCAP-SREBP复合物被释放到高尔基体上，SREBP在两个位点被S1P和S2P蛋白酶切割，从而使SREBP的N端结构域bHLH得以释放，释放后的它称作核-SREBP，成为活性因子，进入核内调控靶基因。[6]
ERS引发的细胞凋亡程序
在应激反应依然无法调节，持续的不平衡状态出现后，细胞会启动凋亡程序。一般认为细胞凋亡程序是和钙稳态失调引起的，而内质网的另一重要功能是储存钙离子。在ERS反应的某些信号刺激下，内质网膜上IP3R通道开放，致使大量钙离子外流，高水平的钙离子与需钙蛋白酶结合导致calpain酶原大小亚基水解而被活化，活化的calpain可以裂解多种蛋白质底物，比如裂解vinculin而破坏细胞骨架稳定性，使细胞凋亡，还可以剪切Bcl-xL使其由抗凋亡变为促凋亡。活化的calpain还可以转移至内质网，在几个切割位点切割caspase-12酶原，使其活化，作为细胞凋亡的重要水解酶而发挥作用。[6]
