中国医学科学院Hepatology癌症研究新发现

2013年4月28日 14:13:28 来源: 生物通
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  近日来自中国医学科学院和北京协和医学院的研究人员,在小鼠中证实Toll样受体4(TLR4)通过调控DNA修复蛋白Ku70的表达,对肝癌形成与进展起抑制作用。相关论文发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上(最新影响因子11.665)上。

  文章的通讯作者是中国医学科学院和北京协和医学院的胡卓伟(Zhuo-Wei Hu)教授。其主要研究领域包括组织纤维化的免疫生物学机制、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和蛋白质组学、受体和信号传导通道的调节机制等。

  肝细胞癌(HCC)是一种恶性程度极高的临床常见肿瘤。在世界范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三,全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家,全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。据介绍,肝癌起病隐匿,超过60%的肝癌患者在初次就诊时已经进入中晚期,从而失去根治性治疗的机会,总体5年生存率只有7%左右。环境因素及慢性感染例如慢性肝炎被视为是导致肝癌的重要病因,然而直到现在科学家们对于其关联的分子机制仍知之甚少。

  TLRs是近年来发现的一类重要的模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR),它可通过识别病原相关的分子模式(pathogen-associated molecu-lar pattern,PAMP)及某些内源性配体引发信号转导,导致固有免疫的激活和炎性介质的释放,并参与人体多种免疫相关疾病的发生。TLR4是众多 TLRs家族成员中研究较深入的受体之一。TLR4与肿瘤的生物学行为密切相关,因此,TLR4成为当前肿瘤免疫领域一个新的研究热点。

  在这篇文章中,研究人员探讨了TLR4活性在肝癌形成和进展中所起的作用。研究人员利用野生型和TLR4突变型小鼠构建出了二乙基亚硝胺(DEN)诱导的肝癌小鼠模型,基于形态学、免疫学和生化指标,评估了肝癌的形成与进展,以及衰老反应。他们发现通过遗传或药物阻断TLR4会增加DEN诱导的肝癌形成几率以及促进疾病进展。相比于野生型组,TLR4突变小鼠的肿瘤结节数、肿瘤体积和动物死亡均增高。

  进一步的检测证实,TLR4突变小鼠的肝浸润F4/80+巨噬细胞减少,ASK1/p38MAPK/ NF-κB和IRF3信号活性下降,炎性细胞因子表达减少,表明肝脏免疫网络存在广泛缺陷。且由于免疫网络受到抑制,导致了TLR4突变肝组织中的细胞老化障碍,细胞增殖增高,程序性细胞死亡受到抑制。

  进一步的机制研究证实,TLR4突变导致了肝组织和细胞中TLR4介导的DNA修复蛋白Ku70/80表达下降,从而造成DNA修复能力受抑制。研究人员在TLR4突变小鼠中恢复Ku70表达,证实其可以恢复细胞老化反应,中断DNA损伤正反馈环路和氧化性应激,逆转TLR4突变促进的恶性肝癌发生和进展。

  新研究表明在TLR4缺陷小鼠中支持细胞衰老和自噬潮的免疫网络丧失促进了DEN诱导的肝癌发生和进展。这些研究结果为防治肝癌的形成提供了重要的理论数据。