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聚焦CRISPR！从“新款”基因剪刀到先天性失明突破疗法

2019.1.28

　　本周，多项基因编辑重磅研究成果井喷式发布。从“新款”基因剪刀到体细胞克隆疾病模型猴的诞生以及治愈先天性失明等，CRISPR基因编辑技术正在“兑现”造福人类健康的承诺。本周这些最新研究都有哪些亮点？跟小编一起来看看吧。

　　1. 张锋团队开发出第三种人类基因组编辑系统

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　　CRISPR-Cas9是一个多功能基因组编辑系统，但Cas9并非Cas蛋白家族中唯一一种RNA导向的核酸酶。除了Cas9之外，研究人员还发现了Cas12a和Cas12b。此前，Cas12a已被开发成基因组编辑工具，但尚未被完全开发。

　　1月24日发表在Nature communications的最新文章中，来自哈佛-麻省理工学院博德研究所（Broad Institute）的科学家张锋及其同事对Cas12b进行了研究，成功开发了第三个可以编辑人类细胞基因组的CRISPR-Cas系统。

　　研究团队首先在27个V–B型Cas12b蛋白家族中寻找适应常温的成员。最终，研究团队从一种叫做Bacillus hisashii的细菌中鉴定出了在人体体温（37℃时）能保持核酸酶活性的BhCas12b。并且，研究人员还通过优化调整指导RNA的序列，使BhCas12b在细胞内的切割效率大幅提升了30倍，增强了其在人体体温下的活性。此外，研究人员通过点突变，得到了重新设计的新Cas12b，让酶的活性位点更容易和DNA靶序列接近。与Cas9相比，重新设计的Cas12b在细胞培养实验中对靶序列具有更高的特异性。

　　研究团队最后通过通过实验证明，对随机引入插入缺失的分析结果显示，新开发的Cas12b的编辑效率与Cas9和Cas12a相当、甚至更高；同时，和常用的Cas9相比较，Cas12b导致的错误插入缺失都要少很多，脱靶效应显著降低。

　　2. Nature最新研究首次在哺乳动物体内实现基因驱动

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　　基因驱动是一项基因工程技术，能够使特定基因有偏向性地遗传给下一代。借助被誉为“基因剪刀”的CRISPR基因编辑技术，基因驱动目前已经被应用于昆虫等生物中。在1月24日发表在Nature期刊的的最新文章中，研究人员使用CRISPR-Cas9改变了雌性小鼠生殖系，驱动了白色皮毛和红色荧光蛋白相关基因的表达，成功将基因驱动技术应用于脊椎动物体内。这也是首个强有力证明哺乳动物体内基因驱动作用的研究。

　　据悉，这项研究由加州大学圣地亚哥分校（UCSD）进化发育生物学家Kimberly Cooper领导。研究团队重点研究了酪氨酸激酶基因。该基因决定小鼠毛色，能够让研究人员直观观察到其目标改造基因是否被拷贝。除此之外，研究团队还将这项技术应用于肢体发育和进化的三趾跳鼠的研究。研究人员表示，这种方法可以帮助我们将多种基因变异结合起来，将小鼠用于生物医学研究和药物设计，以及研究进化相关的问题。

　　总体来说，这项研究精确了雌性小鼠Cas9生成的时间，分析了更高的效率是否能决雄性小鼠缺乏同源定向修复的问题。Kimberly Cooper表示，“这是第一次证明该方法的可能性，但还不算和不完美，因为仍需改进。”但另一方面，这也意味着该技术未来还有广阔的发展空间。

　　3. 首批体细胞克隆疾病模型猴在中国诞生

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　　生物节律是生物体内部发生的周期性变化过程。生物节律涉及多种生理生化过程，是引发精神类疾病、心血管疾病、年龄相关疾病甚至肿瘤的危险因素。为研究生物节律紊乱机制与相关疾病治疗方法的研发，建立非人灵长类生物节律紊乱模型是一种较为理想的途径。

　　1月24日，我国顶级综合英文期刊National Science Review在线发表了两篇体细胞克隆疾病猕猴模型相关研究成果。中国科学院神经科学研究所与上海脑科学与类脑研究中心研究团队利用体细胞核移植技术、CRISPR/Cas9基因编辑技术，成功构建5只体细胞BMAL1基因敲除的生物节律紊乱猕猴模型。这是国际上首次成功构建一批遗传背景一致的生物节律紊乱猕猴模型，将为神经退行及精神等疾病的机制研究与药物治疗研究提供重要支撑。

　　该研究首次利用体细胞核移植技术获得了一批遗传背景一致的疾病猕猴模型，为构建具有统一遗传背景的猕猴疾病模型铺平了道路。同时，该研究为其他相关疾病的机制和治疗研究（如癌症）的动物模型构建奠定了基础，有助于加速疾病机理和靶向治疗药物研发的研究进展。BMAL1敲除猕猴模型的成功构建是模拟人体节律紊乱相关疾病研究迈出的关键一步，也是继我国科学家成功构建长寿基因全身敲除食蟹猴模型后的又一个重要突破，预示着我国将正式开启批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代。

　　4. 先天性失明基因编辑疗法迎来突破

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　　先天性黑蒙症是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变，是导致儿童先天性盲的主要疾病。目前已发现有多个基因突变导致的不同类型先天性黑蒙症。1月23日，Editas Medicine公司（创始人为张锋）的Morgan L. Maeder等人在顶级医学期刊Nature Medicine 发表了最新研究论文。

　　研究使用该公司开发的编号为EDIT-101的CRISPR/Cas9基因疗法，巧妙地去除由CEP290基因中的IVS26突变产生的异常剪接供体，从而恢复正常的CEP290基因表达，成功恢复了Leber先天性黑蒙症10型的视力。这一成果也表明基于CRISPR的基因编辑疗法在治疗遗传疾病方面的可行性。这也是Editas Medicine公司继Daviad Liu使用CRISPR基因编辑技术恢复人类遗传性耳聋小鼠模型听力后，在CRISPR基因治疗遗传病领域的又一重磅突破。

　　据了解，2018年12月1日，美国FDA已经接受Editas Medicine公司为EDIT-101递交的IND申请，允许该公司开展使用CRISPR基因编辑手段治疗Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的临床试验。EDIT-101有望成为世界上第一款在人体内使用的CRISPR疗法。

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