药物安全性评价基本要求
1.试验目的和意义
分别采用多种不同的试验/方法进行独立的研究来阐明非临床安全性研究和评价,不同的研究有不同的目的和意义,应根据不同的拟用临床研究方案(适应证、用药人群、给药途径、给药疗程、给药方法等)来设计相应的动物试验,根据受试药特点等来设计其安全性(毒理)试验。
2.药理毒理学研究的整体性
药物安全性评价是新药研发系统中的一个有机整体,不能把某一个毒理研究与其他毒理研究和药理学、药代动力学研究割裂,试验设计时应充分考虑其他药理毒理研究的研究结果。例如,为了使一个较长期重复给药的毒理试验获得成功,往往需参考急性毒性、一般药理和药代动力学研究和短期重复给药试验结果来对其进行毒理试验设计,同时毒性研究的结果应该力求与其他药理毒理试验结果互为印证、说明和补充。长毒试验中性器官的相关检查可以一定程度上反映受试物对动物生殖功能的影响,一般药理试验中观察到的不良反应可与长毒试验和急毒试验的相互印证。
3.具体问题具体分析
药物安全评价设计的基本要求是根据受试物的药学特点、适应证、用药人群的特点、各项研究目的和基本要求的不同,选择合理的(模型)动物、给药剂量、给药期限、观察指标。
4.药物GLP
GLP是安全性评价的基础和前提。GLP对创新药尤其重要,因为它往往没有人用历史,动物安全性试验结果的可靠性直接影响临床研究中受试者的安全性。GLP的精神应具体体现在药品安全性研究过程(试验设计、受试药、实验动物、实验条件、实验操作等)的要求、结果评价中,并在安全性研究的申报资料中得到充分表达。
5.非临床安全性的全程评价
非临床安全性的评价一般分为两个阶段进行。
(1)对研究方法(手段、模型)的评价,以判断其预测临床安全性价值的大小。非临床药理毒理研究结果与临床结果的相关性往往不完全一致,故应重视动物模型、评价手段甚至试验条件的选择和设定,即实施过程的科学性、合理性,以提高非临床安全性研究的价值,尽量减少相关性差和(或)必要性小的试验研究。
(2)试验结果本身的评价,主要在实验动物(模型)层面体现结果与药物的关系,对于试验结果的评价应围绕试验目的(毒性靶器官、安全范围、提示临床监测指标)来进行。为了客观评价药物的安全性,应全面理解实验室检查结果变化的统计学意义与临床意义的关系,有统计学意义的检查结果改变不一定有临床意义,应结合相关参数与临床上的参考值范围和统计学意义产生的原因来综合分析。同时没有出现统计学意义并不一定意味着没有临床意义,应注意变化趋势的明显程度,并结合所在实验室参考值范围等来进行综合分析。个体结果进行定性分析,并计算群体异常率,常常可以发现其变化的统计学和临床意义。在此基础上综合判定和分析毒性与药物的相关性。
非临床安全性的全程评价应结合下述因素进行综合分析:剂量效应关系;与给药前结果、同期对照组的比较;受试动物历史对照信息、流行病学的背景资料和动物饲养条件;其他毒理学研究和评价的结果;动物药代(毒代)动力学研究结果;靶器官毒性相关指标系统的综合分析;脏器组织病理学检查及量化的结果。由此对毒性靶器官、毒性反应及安全范围进行综合判断。
