分享至
Cell Stem Cell十大热点文章(12月)
《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一(另外一个杂志是Cell Host & Microbe)，这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注，影响因子迅速提升，从0一冲至16.826，又达到了25.421。其中最受关注的文章是近期的封面文章，内容如下：
1. Distinct Metabolic Flow Enables Large-Scale Purification of Mouse and Human Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes
Shugo Tohyama, Fumiyuki Hattori, Motoaki Sano, Takako Hishiki, Yoshiko Nagahata, Tomomi Matsuura, Hisayuki Hashimoto, Tomoyuki Suzuki, Hiromi Yamashita, Yusuke Satoh et al.
2012年的诺贝尔生理学或医学奖颁给英国和日本两位科学家，他们发现成熟细胞能够被重编程为“诱导性多能干细胞(iPS)”，激发了人们对干细胞技术的空前热情。在这篇文章中，研究人员实现了小鼠和人类多能干细胞来源心肌细胞的大规模纯化。
2. Attenuation of miR-126 Activity Expands HSC In Vivo without Exhaustion
Eric R. Lechman, Bernhard Gentner, Peter van Galen, Alice Giustacchini, Massimo Saini, Francesco E. Boccalatte, Hidefumi Hiramatsu, Umberto Restuccia, Angela Bachi, Veronique Voisin et al.
来自加拿大和意大利的干细胞研究人员发现了人类造血干细胞的一个新“主控基因”，证实操纵其水平有可能为扩增这些细胞满足临床应用提供一条新途径。
这一主控基因：microRNA 126 (miR-126)通常是通过维持数百种基因沉默控制它们的表达，从而将干细胞维持在一种不分裂的休眠状态。鉴于此，他们开发了一种方法利用一种专门设计的病毒载体将过量的miR-126结合位点导入到干细胞中。这种病毒就像清洁海绵一样，抹掉了细胞内的特异miRNA。使得正常受到抑制的基因显著表达，研究人员随后观察到造血干细胞长期扩增，不会耗竭，也没有发生恶性转化。
3. Induced Pluripotent Stem Cells: Past, Present, and Future
Shinya Yamanaka
第三篇依然是山中伸弥(Shinya Yamanaka)的综述文章，他近期由于荣获了2012诺贝尔生理/医学奖而备受瞩目，其此前发表在这篇综述文章也受到了追捧，文章概况了诱导多能干细胞研究的过去，现在和未来。生物通 www.ebiotrade.com
文章指出，iPS细胞的发展反映了三大科学主流的交融结合，并由此产生了更多新型研究学科分支。但是关于iPS细胞在功能上，是否与胚胎干细胞一致，还存在众多纷争。要解决这一问题，只能通过科学，而不是政治或者商业。
4. Spermatogonial Stem Cell Transplantation into Rhesus Testes Regenerates Spermatogenesis Producing Functional Sperm
Brian P. Hermann, Meena Sukhwani, Felicity Winkler, Julia N. Pascarella, Karen A. Peters, Yi Sheng, Hanna Valli, Mario Rodriguez, Mohamed Ezzelarab, Gina Dargo et al.
来自美国匹兹堡大学，马吉妇科研究所(Magee-Womens Research Institute)的研究人员获得了一项开创性的研究成果，他们利用一种以干细胞为基础的方法成功治疗了癌症患者由于化疗引起的生殖副作用，虽然目前这一研究还停留在非人类灵长类动物上，但是这一临床前的实验研究具有里程碑式的意义，为这一治疗方法成功应用到临床上提供了坚实的基础。
在癌症治疗之前，成人患者可以先冷冻保存他们的精子，之后在利用这些精子来孕育后代，但是青春期前的患者由于无法保存镜子因此这些治疗会导致其永久不育，即使他们的睾丸组织中存在一些精原干细胞，能在青春期后产生正常的精子。
一种可能的策略就是让这些年轻的患者在接受癌症治疗之前，保存住精原干细胞，治疗之后，到达性成熟期后再移植回去，这种方法在许多动物模型中都能发挥作用，但是之前的研究表明在大型动物中无法奏效。
在这项研究中，研究组在猕猴进行常规使用的化疗药物治疗之间，冷冻保存了精原干细胞，之后他们又将这些精原干细胞注射入了这些动物的睾丸中，结果发现大多数接受移植的个体都能产生精子，而且研究也证明，一个SSC来源的精子能与卵细胞结合，受精生成胚胎，发育成正常个体。这项研究证明高等灵长类动物的精原干细胞在冷冻和解冻的过程中可以保持住其活性，从而可以进行移植，生成功能性精子，与卵细胞结合发育成胚胎。
5. Mouse Embryonic Head as a Site for Hematopoietic Stem Cell Development
Zhuan Li, Yu Lan, Wenyan He, Dongbo Chen, Jun Wang, Fan Zhou, Yu Wang, Huayan Sun, Xianda Chen, Chunhong Xu et al.
在这篇文章中，研究人员证实除了AGM区，E10.5E11.5小鼠头部也存在有真正的HSCs。在HSCs进入胚体循环前，具有长期、高水平、多谱系重建和自我更新能力。血管内细胞团的出现以及功能上证实一种分类内皮细胞群具有造血能力表明妊娠中期头部存在造血作用。此外，研究人员通过一种诱导 VE-cadherin-Cre转基因进行谱系追踪证实了头部内皮的造血能力。采用利用一种空间限制谱系标记系统，研究人员揭示了脑血管内皮对于出生后 HSCs和多谱系造血作用的生理学贡献。
6. CCR2-Dependent Recruitment of Macrophages by Tumor-Educated Mesenchymal Stromal Cells Promotes Tumor Development and Is Mimicked by TNFα
Guangwen Ren, Xin Zhao, Ying Wang, Xin Zhang, Xiaodong Chen, Chunliang Xu, Zeng-rong Yuan, Arthur I. Roberts, Liying Zhang, Betty Zheng et al.
来自中科院健康科学研究所，美国新泽西儿童健康研究所，山东大学医学院等处的研究人员首次揭示了肿瘤基质干细胞促进原位肿瘤生长的机制，肿瘤基质干细胞是肿瘤基质重要组成部分，这一发现首次阐明了肿瘤基质干细胞和肿瘤相关巨噬细胞作为两类重要的肿瘤基质细胞，具有内在的关联。
研究人员基于此前研究健康组织MSCs的经验，从小鼠自发性肿瘤组织中分离出多个MSC细胞系，详细比较了这些肿瘤基质MSCs与健康组织MSCs的功能性差别。
研究结果表明，相对于健康组织MSCs，肿瘤基质MSCs高表达多种细胞因子及趋化因子，尤其是CCR2家族的趋化因子CCL-2, CCL-7,和CCL-12。这些趋化因子介导肿瘤基质MSCs特异性招募巨噬细胞及单核细胞到肿瘤局部，通过促进新血管生成及免疫抑制达到促进肿瘤生长的目的。因此，相对于健康组织MSCs，肿瘤基质MSCs表现出很强的促瘤效果，而这种促进作用在CCR2及巨噬细胞缺失的小鼠中完全消失。
由于肿瘤基质MSCs相当一部分起源于健康组织中的MSCs，那么当健康组织MSCs到达肿瘤微环境后如何获得这种高效促瘤效果的呢?
进一步研究表明，肿瘤相关的炎症环境中，肿瘤坏死因子作为一种重要的炎症因子，能促使健康组织MSCs获得类似于肿瘤基质MSCs的体外及体内的系列功能，包括趋化因子的上调，体内巨噬细胞招募及促瘤功能。因此，肿瘤相关的炎症环境改变了正常MSCs功能，使之获得高效招募炎性单核及巨噬细胞的能力，从而达到促进肿瘤生长的目的。这一发现首次阐明了肿瘤基质干细胞和肿瘤相关巨噬细胞作为两类重要的肿瘤基质细胞，具有内在的关联。通过降低炎症效应及抑制 CCR2信号通路，破坏MSCs与巨噬细胞的有效关联，可成为未来肿瘤治疗的一个新的途径。
7. The Transcriptional Landscape of Hematopoietic Stem Cell Ontogeny
Shannon McKinney-Freeman, Patrick Cahan, Hu Li, Scott A. Lacadie, Hsuan-Ting Huang, Matthew Curran, Sabine Loewer, Olaia Naveiras, Katie L. Kathrein, Martina Konantz et al.
来自哈佛大学医学院，圣朱迪儿童研究医院等处的研究人员完成了造血干细胞发育不同阶段的基因表达谱，这将有助于识别指引胚胎干细胞向造血干细胞分化的关键因子，为未来干细胞工程研究提出了重要基础信息。
之前的研究通过成人造血干细胞(HSC)及其后代的转录组学分析，已经揭示出了血液分化的分子机理，以及白血病的发病机制，但是仍然缺乏针对造血干细胞发育过程的一个分析。
这篇文章填补了这个空白，Daley等人从2500个小鼠胚胎和成年小鼠中分离纯化出了造血干细胞HSCs发育过程中的转录组，从中他们发现胚胎的造血元件主要集中在三个不同的转录状态特征：限定性卵黄囊(definitive yolk sac)，HSCs作用的范围，以及限定性HSCs。
研究人员利用一种网络生物学为基础的方法，重构了HSC发育的各个阶段的基因调控网络，并且通过斑马鱼胚胎morpholino介导的敲除实验，功能性验证了HSC个体发育过程中的候选转录调控因子。
此外研究人员还发现体外分化的胚胎干细胞中的HSCs与限定性HSCs很相似，但是如果缺少Notch信号通路，可能会导致淋巴细胞缺陷。这些分析数据构建了造血干细胞的发育表达图谱，这将有助于识别HSC发育过程中的调控因子，并且能用于造血特向分化的工程学研究。
Daley研究组曾发现将普通循环血液中的细胞经过重组，获得了与胚胎干细胞从分子和功能上难以区分的细胞，这项研究为人们提供了快速得到干细胞源的途径以及获取胚胎干细胞的替代方法，被誉为革命性的成果。
在新完成的研究中，为生成诱导多能干细胞，研究人员先从26岁男性志愿者那里采集到血液，并将血液中只生产血细胞的干细胞——CD34+细胞分离出来，然后将它们放在添加了生长因子的环境中培养6天，以增加它们的数目。在CD34+细胞培养期间，研究人员用携带重组因子的病毒感染它们，于是通常在胚胎干细胞中表达的基因将CD34+细胞重新设置(reset)成胚胎状态。两周后，培养环境中出现了物理特性同胚胎干细胞相似的细胞。
为了解这些细胞是否从功能上也同胚胎干细胞类似，研究人员决定对CD34+的诱导多能干细胞的细胞线进行分析，看看它们带不带有干细胞的“标识”。结果他们发现，诱导多能干细胞表达出了与胚胎干细胞相同的“标识”，并且具有分化成不同特殊类型细胞的能力。
这一新的研究结果证明，人类血液中的细胞能够转变成干细胞。由于血液十分容易获得，因此将其转换成多能干细胞以得到针对病人的特殊干细胞提供了方便的途径。他认为，干细胞是重要的研究工具，有朝一日将用于治疗人类多种疾病。
8. Trisomy Correction in Down Syndrome Induced Pluripotent Stem Cells
Li B. Li, Kai-Hsin Chang, Pei-Rong Wang, Roli K. Hirata, Thalia Papayannopoulou, David W. Russell
华盛顿大学的科学家们成功在源自唐氏综合症患者的细胞系中移除了21号染色体的多余拷贝。唐氏综合症患者的细胞中本含有三个拷贝的21号染色体。在新生儿中，唐氏综合症是最常见的三体综合症，这一疾病会导致心脏缺陷、智力缺陷、早老症和痴呆、特殊白血病等等。
9. Regulation of Pluripotency and Cellular Reprogramming by the Ubiquitin-Proteasome System
Shannon M. Buckley, Beatriz Aranda-Orgilles, Alexandros Strikoudis, Effie Apostolou, Evangelia Loizou, Kelly Moran-Crusio, Charles L. Farnsworth, Antonius A. Koller, Ramanuj Dasgupta, Jeffrey C. Silva et al.
这是一篇关于泛素蛋白酶系统在多能干细胞和细胞重编程调控过程中所起作用的文章。
10. Stem Cells in the Land of the Rising Sun: ISSCR 2012
Kathrin Plath, Deepak Srivastava, Arturo Alvarez-Buylla, Elly M. Tanaka, Arnold R. Kriegstein
这是国际干细胞研究学会ISSCR今年年会上的一份综述性文章，今年是ISSCR成立十周年，年会选在了日本举行，在此次年会上报道了不少近期干细胞研究领域的新进展，以及重要成果。
-
精英视角
