973首席科学家最新文章解析疾病发生机制
来自上海交通大学医学院（SJTU-SM），中科院上海生命科学研究院健康科学研究院（Institute of Health Science），细胞分化与凋亡教育部重点实验室（Key Laboratory of Cell Differentiation and Apoptosis of Chinese Ministry of Education）的研究人员获得了HIF-1α蛋白在髓细胞分化中非转录活性的几个种系的直接证据，这有利于科学家们了解白血病发生机制，以及设计出针对AML分化诱导的治疗性策略。这一研究成果公布在《Oncogene》杂志上。
文章的通讯作者是来自上海交通大学医学院的陈国强教授，其于1996年7月在上海第二医科大学获医学博士学位，并分别于1997年和1999-2001年在法国巴黎Saint-Louis医院和美国Mount-Saint医学院从事合作研究。
多年来，他作为国家973计划、国家杰出青年科学基金、中科院百人计划等项目负责人，一直致力于白血病细胞分化和凋亡的分子机制和治疗学基础研究，他所从事的三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）的基础和临床研究工作引起国际同行的高度重视。
原文检索：
Oncogene advance online publication 16 July 2007; doi: 10.1038/sj.onc.1210670
Hypoxia-inducible factor-1-induced differentiation of myeloid leukemic cells is its transcriptional activity independent
[Abstract]
白血病（Leukemia）是造血系统的恶性肿瘤，俗称"血癌"。其特征是骨髓、淋巴结等造血系统中一种或多种血细胞成分发生恶性肿瘤，并浸润体内各脏器组织，导致正常造血细胞受抑制，产生各种症状和体征。近来随着分子生物学的发展，针对白血病的分子水平的研究已经成为白血病防治的热点课题。寻找诊断治疗分子靶点，也成为白血病防治的重要课题。
白血病一般医学上分为三大类型，即急性白血病；慢性白血病和特殊类型的白血病，其中细胞分化阻滞在较早阶段，其分化的白细胞大部分处在原始细胞或早幼细胞阶段，而且病程短、起病急、发展快、病情重，为急性白血病。急性白血病包括急性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病；细胞分化具有较大程度的成熟能力，其大部分细胞为成熟细胞，少部分阻滞在中幼或晚幼细胞阶段，而且起病缓慢、病情较轻、病程较长为慢性白血病；另外还有一些少见或罕见的特殊类型的白血病，如嗜酸性粒细胞白血病，嗜碱性粒细胞白血病等。
1986—1988年我国全国白血病发病情况调查显示，我国白血病的发病率为2.76/105，其中急性髓细胞白血病(Acute myeloblastic leukemia , AML)年发病率最高，达1.62/105（美国为2.25/105），约占所有白血病的58.7%，与急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphocytic Leukemia,ALL)不同的是AML以成人多见（成人急性白血病中ALL占20%，AML占80%），其发病率随年龄增长渐次上升，20岁以下的年轻患者仅占全部AML的5%，一般过40岁后发病呈指数增加，而50%以上的AML年龄≥60岁，中位发病年龄为60～65岁。两性发病率相比，则男性比女性略高。我国调查资料也证实AML的发病率高峰在60～69岁，50岁以前两性发病率基本相似，至老年期男性发病率明显高于女性。
白血病发病机制中最显著的特点就是成熟障碍，ALL在原幼淋巴细胞后水平，AML在原粒及早幼粒细胞后水平伤失进一步分化成熟能力。这种不能分化成熟的白血病细胞在骨髓内大量堆积，造成骨髓内压增加，窦样隙屏障破裂，随后进入血液，浸润脏器及组织，并保持其继续增殖的能力。
2005年年底来自法国居里研究所的研究人员发现了急性髓细胞样白血病癌细胞形成的分子机理，他们发现正常细胞变为白血病细胞不仅需要无限增殖同时还不能变为专化细胞，Kit受体上具有自主活性的基因突变体致使缺乏外界信号的细胞发生增殖。这一研究中的研究对象主要是红白血病，研究人员用“two-hit”模型来解释，发现红白血病是两种类型突变体共同导致的结果，一个是增殖优势，另一个是分化阻断。而且他们进一步也发现了这种两步机制及其作用方式。
缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor 1，HIF-1)是调节肿瘤细胞缺氧反应的主要转录因子，在正常的氧气压力下，HIF-1的活性通常取决于其两个亚单位之一：HIF-1α。HIF-1α在许多肿瘤中表达增强，与肿瘤高度侵袭性、易转移、对放化疗不敏感和预后不良密切相关，而且能促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)依赖性的肿瘤血管形成和增强肿瘤细胞糖酵解(Warburg效应)，因此以HIF-1α为靶点的抗肿瘤治疗正成为许多基础和临床研究的热点。
研究发现随着HIF-1α在髓细胞白血病细胞和正常造血干细胞中的积累，缺氧或低氧模拟物会诱导分化，为了获得HIF-1α在AML细胞分化，以及作用机制中的扮演角色的直接证据，在这篇文章中，研究人员获得了髓细胞白血病U937T转化株——其中HIF-1α由四环素紧密调控。
结果表明条件性HIF-1α诱导会引发这些转化株的粒性白细胞分化，而通过特异性短发夹RNA（short hairpin RNAs，shRNAs，也称短的干扰发夹 （short interfering hairpin），在体内通过RNAi降低互补序列基因的表达）抑制HIF-1α表达则能有效的抑制缺氧诱导的U937T细胞的分化，这得到了形态学，成熟相关抗原（maturation-related antigens），以及髓细胞分化表达信号，造血细胞特异性细胞因子受体的证明。
总而言之，这一研究提供了HIF-1α蛋白在髓细胞分化中非转录活性的几个种系的直接证据，将有利于科学家们了解白血病发生机制，以及设计出针对AML分化诱导的治疗性策略。
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