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基因编辑先前Doudna盛赞:CRISPR治疗癌症是安全有效的

2020.2.07

  工程化的T细胞疗法通过实现与血液相关的癌症(如白血病和淋巴瘤)的长期缓解,正在彻底改变癌症的治疗方法。这些疗法涉及获得患者的T细胞,对其进行“重编程”以攻击癌细胞,然后将其转移回患者体内。使用CRISPR-Cas9进行靶向基因灭活(敲除)可以增强T细胞活性,并具有扩大细胞治疗应用的潜力。到目前为止,还不知道一旦将CRISPR-Cas9编辑的T细胞重新注入人体后是否会被耐受。

  2020年2月6日,美国宾夕法尼亚大学Edward A. Stadtmauer等人在Science 在线发表题为“CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer”的研究论文,该研究首次在人类的I期临床试验,以测试3名难治性癌症患者中多重CRISPR-Cas9编辑以工程改造T细胞的安全性和可行性。该研究发现,在T细胞中删除了两个编码内源性T细胞受体(TCR)链的基因TCRα(TRAC)和TCRβ(TRBC),以减少TCR错配并增强合成的癌症特异性TCR转基因的表达(NY-ESO -1)。去除编码PD-1(PDCD1)的第三个基因,以提高抗肿瘤免疫力。将工程化的T细胞转移到患者体内导致持久移植,并在所有三个基因组位点进行编辑。尽管检测到染色体易位,但频率随时间降低。修饰的T细胞可持续长达9个月,这表明在这些条件下免疫原性极低,证明了CRISPR基因编辑用于癌症免疫疗法的可行性。

  最后,基因编辑先驱Jennifer A. Doudna在Science 发表题为“Knocking out barriers to engineered cell activity”的点评文章,高度盛赞研究成果,指出该研究CRISPR-Cas9基因编辑的细胞经过临床验证的长期安全性,这为下一代基于细胞的疗法铺平了道路。

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  基因编辑为纠正DNA突变提供了潜力,并可能为治疗或消除无数人类遗传疾病提供希望。基因编辑的目的是以单碱基对的精度改变细胞的DNA。该原理首先在哺乳动物细胞中得到证实,表明核酸内切酶的表达可产生双链DNA断裂,可通过同源和非同源重组进行修复。然后开发了多种工程核酸酶以提高效率并实现潜在的治疗应用,包括锌指核酸酶,归巢内切核酸酶,转录激活因子样效应核酸酶和CRISPR–Cas9。

  使用基因组编辑的第一项人类试验试验是在HIV / AIDS患者中进行的,靶向白细胞蛋白CCR5,目的是通过非同源重组使基因突变,从而诱导对HIV感染的抵抗力。CRISPR促进高效多重基因组编辑的能力极大地扩展了可能的靶向遗传操作的范围,从而实现了新的可能性,例如在单轮诱变中同时删除或插入多个DNA序列。使用CRISPR工程来治疗多种疾病的前景越来越接近现实,例如遗传性血液疾病和失明。

  CRISPR-Cas9技术的最新进展还允许在人类T细胞中进行有效的DNA修饰,这对于增强癌症治疗的功效具有广阔的前景。T淋巴细胞是专门的免疫细胞,在很大程度上是现代癌症免疫疗法革命的核心。T细胞受体(TCR)复合物位于T细胞的表面上,并且是通过识别与MHC分子结合的外来抗原/肽来成功启动抗肿瘤反应的关键。癌症免疫疗法最有前途的领域之一是过继细胞疗法,其中患者自身的T细胞经过基因工程改造,可以表达可特异性检测和杀死肿瘤细胞的合成TCR。

  最近的研究表明,对于患有骨髓瘤,黑色素瘤和肉瘤的患者,采用对免疫原性NY-ESO-1肿瘤抗原具有特异性的TCR,这种过继T细胞转移方法的安全性和有希望的疗效。这种方法的局限性在于,转基因TCR已显示与内源TCR的α和β链错配和/或竞争表达。治疗性TCRα和β链与内源性α和β链的配对不当会降低治疗性TCR细胞表面表达,并可能产生自反应性TCR。

  在该研究中,报告了一项首次在人类的I期临床试验,以测试3名难治性癌症患者中多重CRISPR-Cas9编辑以工程改造T细胞的安全性和可行性。在T细胞中删除了两个编码内源性T细胞受体(TCR)链的基因TCRα(TRAC)和TCRβ(TRBC),以减少TCR错配并增强合成的癌症特异性TCR转基因的表达(NY-ESO -1)。去除编码PD-1(PDCD1)的第三个基因,以提高抗肿瘤免疫力。将工程化的T细胞转移到患者体内导致持久移植,并在所有三个基因组位点进行编辑。尽管检测到染色体易位,但频率随时间降低。修饰的T细胞可持续长达9个月,这表明在这些条件下免疫原性极低,证明了CRISPR基因编辑用于癌症免疫疗法的可行性。

  参考消息:

  https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/05/science.aba7365

  https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/06/science.aba9844


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